¿Cómo se hace un radiofármaco?

No hay dudas que las radiaciones ionizantes son nocivas, pero usadas de manera controlada pueden traer grandes beneficios para la salud. Las radiaciones ionizantes no gozan de una buena reputación, peor aún desde el accidente ocurrido en la central nuclear de Fukushima en Marzo del 2011. No vamos a negar que son perjudiciales, pero si vamos a tratar de reivindicarlas con la sociedad explicando su importancia en el diagnóstico y tratamiento de ciertos tipos de cáncer, por más irónico que parezca.

Básicamente, las radiaciones ionizantes engloban tanto a las ondas electromagnéticas como a las partículas subatómicas que, gracias a la energía que transportan, tienen la capacidad de desprender un electrón de cualquier otro átomo (un proceso conocido como ionización). Cuando una de nuestras biomoléculas pierde un electrón, se vuelve inestable y muy reactiva, afectando su función. Si el ADN es el perjudicado, se generan mutaciones que podrían desencadenar en la muerte de la célula o en el desarrollo de un cáncer.

Sin embargo, no todas las células de nuestro cuerpo presentan la misma sensibilidad a las radiaciones ionizantes. Por ejemplo, las células embrionarias y germinales son más radiosensibles que las células musculares y nerviosas.

En 1906, dos médicos franceses llamados Jean Bergonié y Louis Tribondeau, estudiaron el efecto de las radiaciones ionizantes sobre los tejidos de ratones y promulgaron su famosa Ley de la Radiosensibilidad, la cual se resume en que las células con una mayor actividad mitótica (mayor proliferación celular), menor diferenciación (células madre y multipotentes) y mayor actividad metabólica, son más radiosensibles. Y son precisamente estas características las que están presentes en las células cancerosas.

Entonces, ¿se podrían aprovechar las radiaciones ionizantes para matarlas?

Pues sí. Desde hace más de un siglo son usadas para el tratamiento de ciertos tipos de tumores. Primero fueron los rayos X y luego los elementos radiactivos como el Radio. Sin embargo, estos procedimientos dañaban a los tejidos sanos por no ser completamente específicos y algunos eran invasivos. Sólo imagínate —o recuerda— lo incómodo que es un examen de próstata, donde el urólogo, sin siquiera encender un par de velas aromáticas y decirte cosas bonitas al oído, te introduce el dedo y realiza su trabajo. La braquiterapia de próstata es parecida, sólo que esta vez te depositan una semilla radiactiva allí adentro para matar el tumor.

Primer paciente en recibir una radioterapia | (Fuente: Stanford University)

Inicios de la medicina nuclear

Desde hace mucho tiempo se sabe que ciertos elementos químicos tienen afinidad por un determinado tejido o célula. Fue así que en 1913, George von Hevesy introdujo el término de radiotrazador, describiéndolo como un elemento radiactivo usado para investigar el comportamiento de los átomos estables dentro de un sistema.

Todos los elementos tienen varios hermanos gemelos con las mismas propiedades químicas llamados isótopos. La única diferencia que hay entre ellos es su masa atómica debido una variación en el número de neutrones presentes en su núcleo. Por lo general, la mayoría de los isótopos son inestables y emiten radiación para pasar a una forma más estable. Esta radiación puede ser detectada y aprovechada para ver a través de los tejidos o para matar tumores.

Isótopos del carbono

Entonces, si identificamos a un elemento raro o poco común presente en un determinado tejido, podemos usar a su hermano gemelo radiactivo para estudiarlo. Gracias a la invención del ciclotrón —un tipo de acelerador de partículas— en 1931 por Ernest Lawrence, fue posible producir casi cualquier radioisótopo imaginable. Bombardeando una placa de Aluminio con las partículas emitidas por el Polonio radiactivo, se produjo el Fósforo-32.

El Fósforo es uno de los principales elementos presentes en los seres vivos, forma parte de las membranas celulares, proteínas y ácidos nucleicos. En 1936, se usó el P-32 para tratar a un paciente con leucemia, siendo la primera vez que se usaba un radioisótopo en la terapia de una enfermedad humana. Y así fue como se inició la era de la Medicina Nuclear.

Un año más tarde, se produjo el Yodo radiactivo (I-131) a través del bombardeo de una muestra de Teluro. Desde el siglo XIX se sabía que el Yodo formaba parte de una hormona producida en la tiroides llamada tiroxina, lo que provocaba la acumulación de este elemento en dicha glándula. En 1940, se diagnosticó el primer caso de hipertiroidismo y el químico Glenn Seaborg no vio mejor oportunidad de usar el I-131 para su tratamiento.

En 1938, Emilio Segrè bombardeó una muestra de Molibdeno con núcleos de deuterio —compuesto por un protón y un neutrón— y descubrió el Tecnecio (Tc), el único elemento artificial de la tabla periódica y toda una revolución en la medicina nuclear gracias a sus increíbles propiedades químicas.

Rayos gamma, partículas beta y alfa

No todos los radioisótopos emiten la misma radiación. El P-32 emite partículas beta; el Tc-99m, rayos gamma; el I-131 emite ambos y el Astato-211, partículas alfa. La diferencia entre ellos son su energía y su capacidad de penetración.

Los rayos gamma son fotones —como la luz— que tienen mucha energía, por lo que pueden atravesar con gran facilidad la materia. Las partículas beta pueden ser electrones (carga negativa) o positrones (carga positiva), tienen masa, por lo que pueden interactuar con relativa facilidad con la materia y depositar así su energía. Las partículas alfa son los núcleos de Helio (dos protones y dos neutrones), son más grandes e interactúan con mayor facilidad con la materia, depositando toda su energía al simple contacto.

Poder de penetración de los diferentes tipos de radiación. | Fuente: La Pizarra de Yuri.

Entonces, las partículas alfa y beta serán más perjudiciales para las células cancerosas, mientras que los rayos gamma atravesarán con mayor facilidad los tejidos y podrán ser usados para ‘mirar’ a través de ellos. Es por esta razón que se usan los primeros para el tratamiento de tumores y el segundo para el diagnóstico del cáncer y otros problemas funcionales.

Especificidad

Sin embargo, uno de los mayores retos de la medicina nuclear fue depositar la radiación específicamente en el tejido dañado. En el caso del I-131 no había inconvenientes porque éste se dirige específicamente a la tiroides. Pero ¿qué pasa con los otros radioisótopos? Como la mayoría son metálicos, tienen una cierta afinidad por los tejidos óseos, depositando la radiación en los huesos.

Una gran revolución en la medicina nuclear fue la unión de los átomos radiactivos a una serie de moléculas sencillas que tenían afinidad por ciertos tejidos. Fue así que en la década de 1960’s nacieron los primeros radiofármacos.

Por ejemplo: el ácido dietilen-triamino-pentaacético (DTPA), el cual es un agente quelante (molécula que captura metales), tiene una especificidad por los riñones y, al ser unido a un radionúclido como el Tc-99m, puede ser usado para evaluar la función renal. Por su parte, el ácido etilen-diamino-tetrametilen-fosfónico (EDTMP), otro agente quelante que tiene afinidad por los huesos, es unido al Samario-153 para tratar los dolores causados por la metástasis ósea.

DTPA-Tc99m

Las ventajas de estas moléculas son: i) su simpleza, lo que permite producirlos rápida y económicamente por síntesis química; ii) su bifuncionalidad, atrapan al radionúclido por un lado y pueden unirse a un receptor biológico por el otro; iii) su especificidad, la cual supera el 90%.

Como pueden, entre un 5% y 10% de la radiación no es específica y se pierde en otros tejidos. Si el radiofármaco es usado para el diagnóstico, tal vez no haya muchos problemas porque la actividad empleada es baja. Sin embargo, si el radiofármaco es usado para eliminar un tumor, la actividad es mayor y, si a esto le sumamos que estas partículas tienen mayor transferencia de energía, este pequeño porcentaje podría afectar significativamente a un tejido sano. Entonces, se vio la necesidad de desarrollar moléculas mucho más específicas.

Anticuerpos y otras biomoléculas

Por suerte, no hubo que producir nada nuevo, simplemente identificar y purificar las moléculas más específicas que existen en la naturaleza: los anticuerpos, unas proteínas que se unen específicamente a otra molécula conocida como antígeno o ligando.

Gracias a los avances en la inmunología y la biología molecular, los científicos han identificado una serie de antígenos que se expresan exclusivamente en la superficie de las células de un determinado tejido o tumor.

Por ejemplo: los linfomas son un tipo de cáncer de sangre que, a diferencia de la leucemia, forma tumores. Algunos tipos de linfoma se originan de las células B (los linfomas no-Hodkings). Hace más de dos décadas, se descubrió que estas células expresan una glicoproteína llamada CD20. A inicios de los noventa, la compañía Roche desarrolló un anticuerpo para este antígeno conocido como MabThera® (Anti-CD20). Por sí solo, este anticuerpo inducía la muerte de las células B, por lo tanto, de los tumores. Así que fue usado directamente para tratar este tipo linfomas —un procedimiento conocido como inmunoterapia.

Con el paso de los años, el Anti-CD20 perdió efectividad debido a la aparición de variantes mucho más resistentes. Entonces, a los científicos se les ocurrió la brillante idea de unir el anticuerpo a un radionúclido y así aprovechar de la radiación para eliminar los tumores. Sin embargo, los anticuerpos, de por sí, no pueden capturar los radioisótopos metálicos para transportarlos hacia su objetivo, necesitan la ayuda de un agente quelante bifuncional.

Uno de ellos es el p-SCN-Bn-DOTA. Esta molécula captura los radionúclidos a través del DOTA y se une a las proteínas a través del grupo tiocianato (SCN) formando un enlace tioúrea. Lo que se tenía que hacer era simple: unir un radioisótopo emisor de partículas beta de alta energía —como el Ytrio-90— al Anti-CD20 a través del quelante bifuncional. Así se obtuvo el primer radiofármaco basado en un anticuerpo.

Radiofármaco empleado en el tratamiento de linfomas no-Hodkings | (Fuente: Drugs Information Online)

Sin embargo, el problema con los anticuerpos es su tamaño, su sensibilidad a los cambios de temperatura y pH, y su costo de producción. Yo sufrí mucho cuando trabajé con el Anti-CD20 y el Lutecio-177 (un emisor de partículas beta y rayos gama). Los lantánidos se unen mejor al quelante a altas temperaturas; pero los anticuerpos no la soportan y se desnaturalizan. Además, se requiere un pH alcalino para formar el enlace tioúrea y unir el anticuerpo al quelante. Los lantánidos, por su parte, necesitan un pH ácido para no precipitar y formar coloides imposibles de ‘quelar’.

Con el fin de superar los problemas típicos de trabajar con anticuerpos, científicos en el mundo están desarrollando una serie de análogos de pequeñas moléculas señalizadoras, como las hormonas, que se unen de manera muy específica a un determinado receptor, pero que son mucho más resistentes a los cambios de temperatura y pH.

Por ejemplo, la somatostatina es una hormona que tiene sólo 14 aminoácidos y se expresa en el páncreas y el hipotálamo. Los químicos han desarrollado análogos a ella de tan sólo ocho aminoácidos que soportan las altas temperaturas usadas para unir el radionúclido al quelante bifuncional. Ahora se está avaluando su efectividad para el tratamiento de tumores endocrinos, como el cáncer de páncreas, uno de los más agresivos porque la esperanza de vida una vez diagnosticado es de unos pocos meses.

Conclusiones

Como pueden ver, ha sido un camino muy largo para producir radiofármacos cada vez más efectivos. Por ahora, siguen siendo considerados como agentes terapéuticos de segunda línea, usados en casos donde la quimioterapia falla o cuando el tumor es reincidente. Sin embargo, gracias al desarrollo de novedosos compuestos bioactivos mucho más específicos y estables, dentro de poco podríamos hablar de una nueva revolución en la medicina nuclear, tal como lo hizo la tomografía por emisión de positrones (PET) en el área del diagnóstico.


17 Comentarios

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AbraxasAbraxas

Science is awesome!

Un artículo increíble, mi agradecimiento y enhorabuena al autor. Simplemente sensacional :-)

JuliaJulia

Hola Miquelodeon me gustaria poder contactarme contigo estoy trabajando con radiofarmacos y tengo muchas preguntas en relacion a la validacion de las tecnicas analiticas del farmacos me gustaria poder contactar contigo gracias

Julia

Miquelodeon

Precisamente estoy trabajando desde hace poco como ingeniero nuclear en el reactor BR2 del centro de investigación SCK-CEN de Bélgica, en el que se produce entre el 25 y el 35% del mercado mundial de Tecnecio-99, entre muchos otros radioisótopos de uso farmacológico y diagnóstico, y otras muchas aplicaciones más.

Del artículo, os habéis fijado más en la producción de radiofármacos y quizás he echado de menos algo más de información sobre cómo se fabrican los radioisótopos que conforman los radiofármacos, que obviamente es más cercano a mi campo de trabajo. Llamemosle deformación profesional. Sea como sea, gran trabajo!

Saludos!

David Castro

Si, hablar de la producción de radioisótopos es otro tema muy amplio, aún enfocándonos sólo en los que se usan actualmente en la medicina nuclear como el Tc-99m, I-131, I-125, Y-90, In-111, Sm-153, Lu-177, F-18. Aunque un Ingeniero Químico o Nuclear lo explicaría mucho mejor que yo, porque hay que considerar cosas como la sección eficaz del blanco que será irradiado, el flujo neutrónico (conceptos sobre neutrones térmicos y rápidos) y la activación neutrónica en sí y luego la separación y purificación del radioisótopo. Sin dudas son cosas bastante interesantes.

Un saludo.

elenaelena

yo estudio para técnico en medicina nuclear, estoy haciendo un curso obligatorio de la carrera de radiofarmacia estoy a duras penas viendo si un radiofarmaco sirve o no para una cromatografía…en país no hay libros de medicina nuclear, ni centrales nucleares,uruguay.
saludos,elena

LuisLuis

Hola! Veo que está escrito hace 4 años pero me gustaría conocer más. Uno de esos generadores de 99mTc llega a la Radiofarmacia en la que trabajo actualmente. ¿Puedo tener más información sobre producción de 99mTc? ¿Qué cursos se pueden hacer de radiofarmacia o isótopos en Francia/Bélgica, online o semipresenciales? Gran post! Gracias!

eloisa Pérez-Piaya Garciaeloisa Pérez-Piaya Garcia

El articulo me ha gustado mucho, Es sensacional y creo que sobre esto estamos poco informados. Enhorabuena

FF

Sería interesante hablar sobre el control de calidad de los radiofármacos.

JuliánJulián

Felicidades por el artículo. Hace que se entienda sin problemas el funcionamiento de la medicina nuclear. Enhorabuena.

Ivan FariasIvan Farias

excelente articulo, sirve mucho para mi campaña de desmitifacion xD.
saludos.

marisa

me ha gustado…y lo he enlazado a mi web…Aunque es de microbiologia (soy medico y docente)el tema de la biología molecular lo añado como complemento para un alumnado (técnicos superiores) a los que les resulta complejo abarcar estos conceptos. Les ha encantado tu trabajo!.Gracias!.

MarcelinoMarcelino

Interesante el artículo. Sólo una matización. El pie de foto “Primer paciente en recibir una radioterapia | (Fuente: Stanford University) ” puede dar lugar a engaño.
Esa foto corresponde al primer paciente (un niño de 2 años) en tratarse con la radiación producida por un acelerador lineal (en 1956). Los primeros usos de la radiación como terapia comenzaron muy poco después de haberse descubierto los rayos X, por un lado, y las sustancias radiactivas, por otro.

Los radiofármacos habitualmente se emplean en técnicas de diagnóstico, aunque hay también aplicaciones terapéuticas.

En cualquier caso, muy interesante el artículo.
Un saludo

David Castro

Hola Mzrcelino. Tienes razón con respecto a la imagen del niño recibiendo la terapia. Cometí un error al poner la leyenda que no salió completa.

Por otro lado, los radiofármacos son usados principalmente para el diagnóstico porque son considerados como agentes terapéuticos de segunda línea, cuando la quimio o la extirpación de tumores no es eficiente o falla. A medida que se desarrollen sistemas de transporte más esoecíficos, se optará por ellos con mayor frecuencia. Aún así, el mayor uso que se le da a los radiofármacos terapéuticos es como paliativo del dolor producido por la metástasis ósea: una sóla dosis puede aliviar el dolor por más de dos meses, evitando así depender de otros tipos de analgésicos.

Saludos.

Carlos David

Un Excelente trabajo maestro David Castro, muy interesante sus aplicaciones!! y sobre todo en el uso de física médica. De seguro que varios compañeros quisieran compartir ideas con usted, aquí en Sao Paulo hay un peruano también trabajando en física médica “Heyner Lopez”, le pasaré su pagina para que se contacte con usted. Hasta luego y muchos éxitos en todo!!

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Información Bitacoras.com…

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