The Walking Dead Celular (1)

La posibilidad de adaptar y mantener en crecimiento en placas de laboratorio células vivas obtenidas a partir de tejidos animales o de humanos supuso un enorme avance para el estudio de la biología y la medicina. Pese a las evidentes limitaciones que tiene obtener conocimiento sobre el funcionamiento de un organismo complejo a través del estudio detallado de sus componentes más simples, las células, el desarrollo de la tecnología de cultivo celular ha permitido atisbar los secretos del funcionamiento de la vida, además de habernos aportado una herramienta muy útil para el desarrollo biotecnológico.

culo-codo
“culo-codo” con nevus

Hace ahora medio siglo que uno de los pioneros del cultivo celular, Leonard “Len” Hayflick, realizó un estudio minucioso sobre las características y propiedades de las células humanas en cultivo. Sus precisas anotaciones reflejaban que las células humanas se adaptaban correctamente a las placas de plástico de laboratorio y los medios nutritivos en los que Hayflick cultivaba las células permitían su robusta y continua división.

Sin embargo, invariablemente, los cultivos de células humanas de Hayflick derivaban con el tiempo (con las divisiones celulares en realidad) en unos cultivos de células que cambiaban de aspecto y frenaban su proliferación hasta detenerse por completo.

Las placas que acogían células que llevaban un número elevado de divisiones celulares (y siempre rondaba aproximadamente el mismo número) se llenaban de células más grandes, con depósitos internos y que eran incapaces de volver a dividirse para dar lugar a células hijas. Las células estaban vivas, eran metabólicamente activas, pero eran incapaces de volver a dividirse. Podríamos decir que eran auténticas células zombies.

fig2
Tumores experimentales en pulmón de ratón mostrando tinción de células senescentes. La tinción es positiva (azul) en los tumores benignos y negativa en los malignos.

La difusión de esa observación a través del cauce habitual, la publicación de los resultados en revistas especializadas bajo revisión anónima por otros científicos especializados en el mismo área, le resultó muy difícil a Hayflick. Un eminente científico, el premio Nobel Peyton Rous, actuando como editor de la revista Journal of Experimental Medicine a la que Hayflick había enviado sus conclusiones contestó de manera destemplada prácticamente que lo que ocurría era que Hayflick no tenía ni idea de cómo cultivar células y por eso sus cultivos cesaban de dividirse.

Hay que ponerse en contexto, puesto que el dogma en aquel momento era que, efectivamente, las células en cultivo eran inmortales. A dicha conclusión se había llegado tras los estudios que se habían realizado utilizando células derivadas de tumores humanos durante la primera mitad del siglo pasado. E incluso a partir de datos ampliamente difundidos a principios de siglo por un investigador de enorme prestigio y de polémica personalidad y profesionalidad, el premio Nobel francés Alexis Carrel, quien había asegurado ser capaz de mantener durante más de 20 años cultivos de células procedentes de embriones de pollo establecidos en 1912. Aquellos cultivos en realidad se mantenían gracias a la adición de medios de crecimiento que procedían también de extractos de embriones de pollo y en los que nuevas células frescas encontraban su camino hacia el cultivo establecido, por error … o no.

Célula “zombi” senescente
Célula “zombi” senescente

En cualquier caso, en la mente de todos los científicos que trabajaban con células a mediados del siglo pasado, los organismos eran mortales, pero las piezas básicas que los forman eran esencialmente inmortales, siempre y cuando se les cuidase y aportasen los medios nutritivos correctos. Las observaciones de Hayflick contradecían esta idea y el investigador postulaba que en realidad sus resultados constituían un reflejo del proceso de envejecimiento mostrado por las células en cultivo, y por ello a este fenómeno lo denominó “senescencia celular”.

En realidad hoy sabemos que, como casi siempre, algo de razón había en ambos bandos. Las células que cultivaba Hayflick eran “primarias”, que es como se denomina a las células que se ponen en cultivo directamente desde un tejido sano, sin haber sufrido ninguna modificación en su genoma. Las células inmortales cuyo crecimiento desaforado en cultivo observaban el resto de investigadores procedían de tumores y, por tanto, habían sufrido durante el proceso de conversión en célula tumoral todo tipo de aberraciones genéticas. Entre estas alteraciones que toda célula tumoral que se precie debe portar, se encuentran aquellas que impiden este proceso de senescencia celular, puesto que si algo caracteriza universalmente a las células tumorales es precisamente su capacidad indefinida de proliferación. Que este proceso que impide la división celular ilimitada en cultivo sea un reflejo del envejecimiento a nivel celular es algo que incluso hoy en día no está del todo claro, aunque muchos lo den por sentado.

Que la respuesta de senescencia celular constituye una barrera frente al crecimiento tumoral fue propuesto inicialmente en 1997 por un científico español referente mundial, el investigador del CNIO Manuel Serrano. Lo que Manolo propuso en aquel momento es que las células responden ante situaciones potencialmente peligrosas para su integridad genómica mediante senescencia celular como método seguro de impedir que los errores que pudieran generarse por la situación a la que las células se estén enfrentando se perpetúen y expandan. Impedir la división, entrando en ese estado zombi, asegura que la cosa no vaya a más.

Alexis Carrel, cirujano y premio Nobel, insistía en la importancia de mantener unas estrictas condiciones asépticas para el cultivo de células, y en cubrir absolutamente todo de negro (?!).
Alexis Carrel, cirujano y premio Nobel, insistía en la importancia de mantener unas estrictas condiciones asépticas para el cultivo de células, y en cubrir absolutamente todo de negro (?!).

Las visiones críticas con esta propuesta, que surgieron, se apaciguaron cuando varios laboratorios, y entre ellos de nuevo el de Manolo Serrano, demostraron que esta respuesta de senescencia celular se podía verificar dentro de los tumores en modelos experimentales de cáncer usando ratones, así como en muestras humanas de pacientes de cáncer. Lo que en aquel momento quedó claro es que esta respuesta existe y se da en los inicios de procesos tumorales. Gracias (en parte) a ella, estamos protegidos del cáncer y nuestras células se aseguran que en caso de sufrir algún daño genético que active un oncogén, la desatada actividad frenética de ese oncogén activo se verá contrarrestada con la parada impuesta por la maquinaria de senescencia celular.

Algunos investigadores han propuesto que activar esta respuesta dentro de los tumores mediante nuevos fármacos podría ser una estrategia efectiva en el control del cáncer. Estaríamos hablando de zombificar a las células tumorales para impedir su avance, como vía alternativa o complementaria a la de inducir su muerte. Sin embargo, existen dudas sobre la conveniencia de utilizar esta medida, puesto que siempre estaríamos expuestos a la llegada de una potencial señal “resucitadora” que invitase a la célula tumoral a levantarse y andar.

Leonard “Len” Hayflick, pionero del cultivo celular y el primero en definir el proceso de senescencia celular. Para él, la senescencia era la base celular del envejecimiento.
Leonard “Len” Hayflick, pionero del cultivo celular y el primero en definir el proceso de senescencia celular. Para él, la senescencia era la base celular del envejecimiento.

¿Cómo de frecuente es la respuesta de senescencia celular? ¿Podemos verla? En un ejemplo muy gráfico, el investigador holandés Daniel Peeper del NKI de Amsterdam, demostró que los nevus de la piel, esos lunares que todos conocemos y que se van acumulando con el paso de los años, son el resultado de mutaciones potencialmente cancerosas producidas en unas células especializadas de la piel, los melanocitos encargados de producir la melanina que nos protege de los rayos ultravioleta (y nos pone morenos). Estos melanocitos en los que se ha producido una activación oncogénica se dividen inicialmente hasta formar un pequeño grupo de células de color pardo negruzco (que forman el nevus o lunar) hasta que las células imponen la senescencia celular y consiguen frenar el avance de la proliferación que podría culminar en un tumor. De hecho, una lesión similar en la que la senescencia celular no actúa controlando la división es lo que constituye un terrible y mortífero tipo de cáncer, el melanoma.

Quizás ahora, cuando observes al espejo tu piel al desnudo y te encuentres con todos estos nevus, suspires de agradecimiento a la senescencia celular.

Referencias recomendadas:

The serial cultivation of human diploid cell strains. Hayflick L, Moorhead PS. Exp Cell Res. 1961 Dec;25:585-621.

Cellular senescence in cancer and aging. Collado M, Blasco MA, Serrano M. Cell. 2007 Jul 27;130(2):223-33.

Senescence in tumours: evidence from mice and humans. Collado M, Serrano M. Nat Rev Cancer. 2010 Jan;10(1):51-7.


22 Comentarios

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PabloPablo

Interesante artículo.
Solo decir que en vez de células zombis sería más acertado llamarlas células estériles.

Julián

Los nevus melanocíticos a veces crecen, por tanto entiendo que o bien no todas sus células están en estado senescente o bien se activan algunas temporalmente. ¿Es así?
¿Cuando dices que la respuesta de senescencia celular se podía verificar en cánceres humanos, te refieres a que algunas células cancerosas se vuelven senescentes o son células senescentes que coexisten con las cancerosas?

Manuel Collado

Si un nevus melanocítico crece, hay que vigilarlo. El número, tamaño, cambio de forma y coloración, son motivos para vigilar estas lesiones. Y por supuesto, consultar con el médico que es quien sabe qué hacer.
No dejé claro, efectivamente, a qué me refería cuando hablaba de que se pudo detectar senescencia celular en cáncer tanto en modelos experimentales con ratones modificados genéticamente, como con muestras humanas. Puede resultar un poco confuso porque se habla de cáncer, pero en realidad lo que ocurre es que las lesiones benignas, pretumorales, están compuestas de células que han respondido adecuadamente induciendo senescencia celular. Por ejemplo en humanos, además de los nevus, las neoplasias intraepiteliales de próstata son lesiones controladas que no suponen un gran problema y que son senescentes. En páncreas, las lesiones equivalentes y que pueden preceder al adenocarcinoma ductal, son senescentes. La idea es que “en el contexto” del cáncer, las lesiones pre-malignas, resultan de un inicio oncogénico controlado por senescencia celular.
Un saludo,
Manuel

Julián

Cuando hablo de crecimiento de los nevus melanocíticos, me refiero a crecimiento benigno, no al crecimiento maligno (melanoma).
El riesgo de reactivación de las células senescentes de los lunares melanocíticos es relativamente alto. Según Soledad Soengas, el 25% de los melanomas se producen en lunares preexistentes. Si tenemos en cuenta la pequeña superficie que ocupan los lunares en relación con la superficie total de la piel, el riesgo de melanoma (a igualdad de superficie) se multiplica en los lunares en relación a la piel normal.

Manuel Collado

Claro, claro. Un nevus melanocítico es una lesión benigna iniciada por una activación oncogénica que se controla por senescencia. Si esa lesión está creciendo es porque no se está produciendo el control adecuado y bien podría ocurrir que células que estaban senescentes escapen al control y reinicien la proliferación, o bien que se estén produciendo nuevas lesiones oncogénicas que no se están controlando adecuadamente. Eso supone un gran riesgo de melanoma.

julián

La actitud de incomprensión de Peyton Rous ante el escrito de Ayflick, desgraciadamente, suele ser la norma no la excepción, en el mundo científico. Solo hay que ver la historia de la mayoría de los descubrimientos científicos.

Manuel Collado

¿Realmente crees que la actitud de incomprensión es mucho más frecuente en el mundo científico que fuera de él? ¿Es esa realmente la historia de la mayoría de los descubrimientos científicos? Quizás es inevitable en todas las actividades de la vida que tengamos una cierta tendencia a resistirnos a las novedades y a los cambios; pero no estoy seguro de que en el mundo científico ese problema sea mayor. Me atrevería a decir que es incluso menor.
Por otra parte, las afirmaciones extraordinarias requieren pruebas extraordinarias. Si se pretende afirmar algo que está en contra de lo establecido por el conocimiento del momento, es normal que se le exijan pruebas contundentes. Y en cualquier caso, Hayflick publicó sus resultados y sus interpretaciones, de manera que el resto de la comunidad científica tuvo conocimiento de ellos y pudo replicar sus observaciones y confirmar sus resultados.

Julián

La actitud de incomprensión también ocurre fuera del mundo científico, pero en éste sorprende más. Yo creo que es la historia de la mayoría de los descubrimientos. La incomprensión y el ninguneo suele ser en el proceso de descubrimiento. Ejemplo: En 1998 Barry Marshall comentó que “todo el mundo estaba en mi contra, pero yo sabía que estaba en lo cierto”. Cuando Marshall y Warren demostraron que el Helicobacter Pylori era la causa de la mayoría de las úlceras gastroduodenales, ya no necesitaban ningún apoyo ni comprensión.

Manuel Collado

Sí, sin duda un área en la que nunca debería existir un pensamiento dogmático es en ciencia. Hasta qué punto no es así o simplemente se trata de anécdotas es difícil de cuantificar. Por supuesto podríamos recopilar ejemplos de descubrimientos que se retrasaron por que tropezaron con la incomprensión en su momento. Pero habría que preguntarse si tendría sentido aceptar cualquier planteamiento nuevo que se plantee en contra de lo que conocido. Es evidente que no puede darse esa aceptación de manera acrítica y por tanto, un cierto tira y afloja es lógico. Marshall y Warren recibieron el Premio Nobel.

Julián

Por supuesto que no tiene sentido aceptar algo de manera acrítica. Creo que el científico tiene que ser escéptico pero abierto y receptivo a nuevas ideas.
Te comento, de forma abreviada, una anécdota personal y un ejemplo de lo que para mí no es un buen científico. En el año 2008 fui a consulta dermatológica en el Ramon y Cajal por una manchita que tenía en la axila. En la consulta había un señor mayor y una chica joven. Les comento que hace unos años me desaparecieron los lunares, creo que debido a la alimentación que llevaba y quizás también debido a que tenía dermatitis atópica. La chica me dice que si no serían pecas. Le contesto que no. Me pregunta si tenían halo blanco alrededor y le contestó que no, que no eran halo nevi. Entonces comenta que quizás fuera queratosis seborreica, a lo que le contesto que no he tenido queratosis seborréica en mi vida. Entonces el médico, que no ha tenido la curiosidad de preguntarme por mi alimentación, me dice: “yo soy científico, y solo me creo lo que veo”. Este “santo Tomas” cuando estudió la carrera, ¿se creyó lo que le contaban o lo verificó por si mismo? Yo creo que la duda y la curiosidad son dos cualidades de un buen científico. A éste le faltaban las dos.
Como los reos, yo solo pedía el beneficio de la duda.

josejose

Hola queria comentar algo respecto a lo q dijeron en un comentario
Acerca de que si en lunares se da aproximadamente un 25 por ciento de
Los melanomas teniendo en cuenta la superficie del cuerpo estos tendrian un riesgo alto por muchos datos que he leido al respecto los lunares son altamente estables y en series extensas se ha comprobado que 1 de cada miles en lunares comunes se puede transfirmar y en lunares displasicos en 2 cada cientos de lunares por lo tanto no es para alarmar a la gente porque
la gran mayoria son estables esto no quita que denen controlarse por prevención y otra cosa que queria aclarar porque en el post como esta expresado queda muy alarmista si bien el melanoma es potencialmente moryal lo positivo es que si lad personas se controlan con dermatoscopia de llegar a tener uno con deteccion precoz se curan entre el 100 y el 95 por ciento por lo tanto lo importante que es la autovigilancia y el control con un buen profesional

Manuel Collado

Hola Jose.
Creo que quizás nos expresamos mal y por eso no quedó claro. Lo que dice el comentario y yo subrrayo, es que los Neves son lesiones premalignas iniciadas por activación oncogénica y que son controladas por la senescencia celular. Estas lesiones son muy estables y su progresión a melanoma es rara.
Pero si vemos dónde surge el melanoma, en un 25% de los casos lo hace a partir de un nevus preexistente, lo que por probabilidad, teniendo en cuenta la superficie de piel total vs nevus), implica que un nevus es verdaderamente una potencial lesión previa al melanoma en caso de que la protección falle o sea superada la barrera de senescencia.
En ningún momento se pretendía ser alarmista, solo reforzar esa idea de la importancia que tiene este mecanismo.
Gracias,
Manuel

josejose

Hola sí entendí bien lo que quisieron decir y está claro yo solo dije que son lesiones muy estables que lo mas frecuente es que permanezcan así por eso no le los puede considerar precursores o lesiones pre malignas sí son marcadores de riesgo por eso lo importante de la autovigilancia y de concurrir a un experto en dermatosocipia para las personas que tienen muchos lunares. saludossss!!!!!

fuentedelaeternajuventud

Pues siento contradecirte, pero la estabilidad no dice nada de la condición de lesión premaligna precursora de melanoma. Una lesión premaligna afortunadamente no suele derivar en un tumor. En este caso es muy evidente porque las lesiones están “a la vista”. Muy probablemente esto mismo ocurra en multitud de ocasiones en muchos tejidos pero pase desapercibido. Sería muy interesante realizar un estudio que nos diese una idea de cómo de frecuente es. A mi me encantaría hacerlo, pero no hay dinero ni manos para ello.
Efectivamente el seguimiento por dermatoscopia digital es fundamental y tremendamente efectivo cuando es realizado por un experto.
De hecho, hace años tuve ocasión de discutir este tema con uno de los mayores expertos y pioneros en esta técnica en España que estaba muy interesado en poner en relación sus observaciones clínicas con el análisis de la respuesta de senescencia de las lesiones que él obtenía de pacientes. Desgraciadamente no pudo ser.

josejose

Hola no entiendo si me respondiste a mí o a manuel, yo lo que digo es que estadisticamente un nevo es altamente estable o sea 1 de miles se transforma, si es que se transforma, a tumor maligno y es mas hay dermatologos expertos que no creen en la transformación del nevo sino lo que dicen es que el tumor salío dentro del nevo por lo tanto es algo controversial y con diferentes posturas como pasa hoy día con el nevo displasico que no terminan de ponerse de acuerdo, por todo lo que he leído al respecto y por datos estadisticos que lo avalan si se sabe que los nevos son altamente estables entonces no se si corresponde o no llamarlos lesiones pre malignas a algo que es benigno y que muchos dermatologos no creen en la transformacion sino que de malignizar creen que es un tumor que salio dentro de un nevo como cuando sale en piel sana…. por eso creo que no sirve de mucho poner en dsicucion si son o no son lesiones pre malignas para algunos lo seran aunque sean pocas las que puedan malignizar para otros no dermatologos no, solo maracores de riesgo porque estadisticamente las personas que tienen mas nevos tienen mas posibilidades de desarrollar un tumor maligno.En definitiva es un rotulo que le estamos poniendo a una lesion que frecuentemente es estable y encasos excepcionales deja de serlo, saludos

Manuel Collado

Perdona Jose, soy la misma persona pero por torpeza firmé como Manuel y como fuentedelaeternajuventud =:-D
Vuelvo a decir que la alta estabilidad no dice nada en contra de la idea de que un nevus sea lesión pre-tumoral, pre-maligna o benigna (uso esos términos como sinónimos aunque quizás no sea muy correcto).
Lo que dice es que el estado de senescencia celular es altamente estable (y por tanto eficaz controlando el crecimiento tumoral).
Cuando se dice que un melanoma salió dentro de un nevus pero como algo distinto para argumentar origen diferente, basta con recurrir a los números. Qué superficie de piel ocupan los nevus, qué probabilidad había de que ese melanoma surgiese independientemente del nevus. Con esos cálculos, se supone que el origen del melanoma es el nevus preexistente.
La lesión oncogénica del melanoma es la misma que la que causa el nevus, solo que acompañada de mayor número de alteraciones, algunas de las cuales están claramente relacionadas con desactivar el mecanismo de defensa de senescencia.
Los animales de experimentación con mutación ontogenia desarrollan nevus que raramente progresa a melanoma y cuando esos animales tienen defectos adicionales que impiden la senescencia desarrollan siempre melanoma.
Todo eso son indicios claros de que los nevus son lesiones que preceden el desarrollo del melanoma pese a que ese paso a lesión maligna sea, afortunadamente, muy raro.

Manuel Collado

De todos modos, esta disquisición sobre si una lesión que muestra activación oncogénica pero está controlada es un paso previo a una lesión tumoral claramente maligna, o si por el contrario una lesión maligna lo es desde que surge como clon de células que porta daños que promueven su crecimiento como un tumor, pese a parecer una pregunta obvia y simple no está correctamente resuelta. Dicho de otro modo, las lesiones senescentes controladas se supone que en algún momento, por algún mecanismo, podrían dar ese paso y progresar a tumor maligno, pero no es algo claramente resuelto.
Para ello se podría marcar (en animales de experimentación) de un modo irreversible a las células que respondan activando senescencia y seguirlas durante el tiempo hasta que se forme tumor y ver si ese tumor mantiene esa marca que se obtuvo durante su paso por etapa senescente o si por el contrario no muestra signos de haber sido nunca senescente. Eso se conoce como “marcado de linaje” y existen métodos que se están empezando a desarrollar que permitirán eso en breve.

JoséJosé

Hola SÍ entiendo y coincido con vos creo que ya está aclarado el tema y tambíen está claro que hay dermatólogos que creen una cosa y otros otra sobre varios temas que no estan del todo claro, pero la base del tema creo que fue suficientemente aclarada en este artículo y el mensaje que tiene que quedar es que la gente se controle sus lunares, se cuide del sol y si es una persona de riesgo por el tipo de piel que tiene que se haga dermatoscopia con un experto aun que sea una vez al año,lamentablemente hay mucha gente que no está informada sobre esta enfermedad y con medidas preventivas simples como la autovigilancia y la información se podrían salvar muchas vidas ya que es algo que se vé que está a la vista y eso hay que aprovecharlo, saludos.

Manuel Collado

Totalmente de acuerdo José. Efectivamente es una ventaja tremenda que este tipo de lesión sea visible y por tanto que sea fácil seguir su evolución. Ojalá pudiésemos ver del mismo modo el resto de lesiones.
La dermatoscopia es tremendamente eficaz cuando es empleada por un dermatólogo experto. En el caso del dermatólogo con el que yo tuve ocasión de tratar estos temas me decía que jamás había entrado a su consulta una persona sin melanoma que hubiese desarrollado melanoma estando bajo su vigilancia al cabo de años.
Un saludo,
Manuel

albertoalberto

Hola leyendo esto , sobre todo la parte que dice si realmente será útil utilizar medicación que induzca a la senescencia ya que podría ocurrir que esas células adormecidas despierten yo opino que si en lesiones como los nevos la senescencia es útil o sea gracias a ella se frena la capacidad de que esa lesión sea un tumor y que uno de cada miles escape a eso ya es más que útil ya que si se produce lo mismo que se da en los nevos se curarían la mayoría de los cánceres, por lo tanto creo que es muy viable y muchos especialistas concuerdan que el proceso de senescencia no tiene que ver con el envejecimiento sino que al estar en las etapas embrionarias como parte importante del desarrollo tambén ayuda a frenar los tumores y si está presente entre celúlas viejas no es que la senescencia tenga que ver con el envejecimiento sino que es una consecuencia del envejecimiento celular ya que cdo las células empiezan a envejecer la senescencia trata de ir frenando el proceso, también leí que además de ser útil contra el envejecimiento y tumores ocurre en otras enfermedades donde la senescencia perjudica ya que se acumulan mucha cantidad de células senescentes provocando un daño en el tejido y es irreparable por eso se está estudiando medicamentos para incentivar y para frenar según el tipo de enfermedad

Manuel Collado

Amén Alberto,
La única salvedad es que efectivamente ese parece ser el caso en nevus y parece que eso permite el control del melanoma. Pero de ahí no podemos deducir que la misma situación valga en cualquier tipo tumoral.
Es posible que otros tipos tumorales estén restringidos en sus inicios por la senescencia y que con posterioridad actúe el sistema inmune para eliminar esas células. Se ha demostrado en modelos experimentales que en esas situaciones si impedimos la acción del sistema inmune las células dañadas persisten en el organismo y terminan causando un crecimiento tumoral secundario. Ese es el riesgo para muchos.
La solución, investigar y tratar de discernir el lado positivo del negativo para explotar uno e impedir el otro.
Un saludo,
Manuel

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