En todas las circunstancias de la vida nos encontramos parejas con actividades similares, pero distinta fortuna o reconocimiento de su actividad: Edison y Tesla, Lord Byron y Polidori, Mozart y Salieri, Shakespeare y Marlowe, los Hermanos Calatrava, …

De manera similar, el proceso de muerte celular programada (o apoptosis) es un mecanismo de éxito instantáneo que goza de gran popularidad y reconocimiento desde su descripción; mientras que el proceso hermano, el de senescencia celular, arrastra una larga y penosa existencia, siempre a la sombra de la apoptosis.

Es muy probable que el lector (los naukers son así de frikis) haya oído en algún momento hablar de la apoptosis descrita como el suicidio que cometen las células de manera genéticamente controlada, obedeciendo señales que les llegan desde el exterior o generadas internamente, y que cumple importantes funciones en el organismo. Una nauker de pro como Esther “Shora” Samper escribió hace algún tiempo sobre este proceso en alguna entrada de su sensacional MedTempus.

Desde su identificación, la labor de multitud de laboratorios en todo el mundo ha llevado a un conocimiento cada vez más detallado de todos los mecanismos que operan en esta respuesta. La disponibilidad de buenos marcadores y ensayos que permiten identificar y medir el proceso ha sido sin duda determinante en su popularidad. Y es que hay que tener presente que existe, por supuesto, un importante sesgo en nuestro conocimiento derivado del hecho de que aquello que es susceptible de ser estudiado de una manera sencilla y precisa recibe mayor atención que aquellos otros procesos para los que desconocemos herramientas básicas que nos faciliten su estudio (fin de la disgresión).

Para los que hayan leído la entrada “hermana” a esta en la que hablamos de la senescencia celular, está claro que la senescencia es la pariente pobre, la pareja en la sombra, el hermano Calatrava feo, de la apoptosis. Ya en su descripción hace ahora poco más de medio siglo por Len Hayflick, la imposibilidad de volver a iniciar la división celular que caracteriza a la senescencia se atribuyó a la torpeza de los investigadores y su impericia con los sistemas de cultivo celular. Cuando el proceso de apoptosis fue descrito inicialmente por Kerr, Currie y Wyllie en 1972, muchos pensaron de nuevo que la muerte de las células en cultivo era consecuencia de la incompetencia de los investigadores en su mantenimiento. Sin embargo, pronto otros laboratorios consiguieron identificar los mismos cambios, las mismas características, en sus propios cultivos.

Los estudios sobre la apoptosis llevaron al Premio Nobel de Medicina y Fisiología en 2002 a los investigadores Sydney Brenner, John Sulston y Robert Horvitz, por sus trabajos con el gusano Caenorhabditis elegans, que sirvió para identificar por primera vez los genes que controlan este proceso, genes conservados también en organismos superiores, incluidos los humanos. Se trata por tanto de un proceso que cuenta con su maquinaria propia inscrita en el genoma y conservada a lo largo de la evolución.

Pero sin duda, describir una funcionalidad clara al proceso de apoptosis fue clave para su reconocimiento. La apoptosis demostró pronto ser un mecanismo útil para deshacerse de células que podrían suponer un peligro para el organismo por hallarse dañadas. Multitud de perrerías que los investigadores hacen sobre las células en cultivo disparan las señales que conducen inexorablemente al suicidio celular. De hecho, los tumores llegan a ser lo que son porque escapan al control de la apoptosis y se asume que conseguir reactivar este mecanismo en las células tumorales es el objetivo deseable de toda terapia antitumoral. El propio envejecimiento celular por acortamiento de los telómeros (las estructuras en los extremos de los cromosomas que los protegen) pone en marcha la maquinaria que acaba con la vida de la célula sin dejar huella y con ello nuestros tejidos pierden propiedades. El sistema inmune hace limpieza masiva con este proceso y defectos en la maquinaria de apoptosis tienen consecuencias funestas en forma de enfermedades autoinmunes.

Y como guinda del pastel, la apoptosis participa en el desarrollo embrionario como mecanismo capaz de moldear distintas estructuras. Un ejemplo muy gráfico es el de la desaparición de las membranas interdigitales tras la muerte masiva de las células que forman esas uniones entre los incipientes dedos del embrión. O el clásico ejemplo del renacuajo que madura y pierde la cola. En todos ellos, la apoptosis es un mecanismo empleado por el organismo para deshacerse de las células que deben desaparecer de una determinada estructura en un momento preciso del desarrollo.

Pero el asunto de esta entrada era la senescencia celular y, de nuevo, la apoptosis intenta restarle protagonismo. Como indicamos en la entrada anterior a esta, la senescencia celular ha demostrado ser una respuesta que se establece en la célula cuando existe una situación de potencial peligro, es un eficiente mecanismo de control antitumoral y, probablemente, predomina durante el envejecimiento como resultado del agotamiento de la capacidad de división celular. Lo que le faltaba a la senescencia celular era demostrar su implicación también en el desarrollo embrionario.

Por eso hace ya años Manuel Serrano, con una mente siempre inquieta e imaginativa, se lanzó a investigar esta posibilidad. El desarrollo embrionario es un complejísimo proceso de fuerzas que dirigen la división, migración y diferenciación coordinada de multitud de células distintas en periodos de tiempo extraordinariamente cortos (si comparamos con el resto del periodo de vida de un organismo adulto). Podríamos decir que buscar células que estuviesen en ese estado de senescencia celular sería como buscar una aguja en un pajar. Sin embargo, se contaba con alguna pista en el laboratorio y por eso, Daniel Muñoz, investigador del grupo que dirige Manolo Serrano, orientó su mirada hacia una peculiar estructura, el mesonefros.

El mesonefros es un órgano excretor de vertebrados que sirve como riñón primitivo y que actúa de manera temporal durante el desarrollo. En peces y anfibios permanece en parte dando lugar al riñón adulto, pero en reptiles, aves y mamíferos se atrofia y desaparece casi en su totalidad, salvo algunas pequeñas partes que se “reciclan” para contribuir en la formación de estructuras de órganos genitales (sí, somos así de aprovechados).

Ese proceso de degeneración tiene lugar en un instante muy concreto del desarrollo, así que Dani se hizo con embriones de ratón de días consecutivos, abarcando momentos antes, durante y después de los correspondientes con el periodo esperado de desaparición del mesonefros. Cuando se analizaron esos embriones lo primero que llamó la atención fue que se podían detectar estructuras que estaban formadas por células que presentaban marcadores de senescencia, pero no correspondían con el mesonefros; o al menos no únicamente con el mesonefros.

En un lateral de la cabeza del embrión aparecía una estructura con forma de canal que claramente se teñía positiva con la reacción que detecta células senescentes. Esa estructura (tras mucho consultar y estudiar) resultó ser el saco endolinfático, parte del oído y encargado del drenaje de la endolinfa, el líquido del oído interno con una función esencial en el equilibrio.

Yendo más en detalle a la zona en donde se encuentra el mesonefros se pudieron identificar, como se esperaba, células senescentes formando parte de los túbulos mesonéfricos que, de acuerdo al estadio de desarrollo, se encontraban en regresión.

En ambas estructuras, el saco endolinfático y el mesonefros, se podían observar células senescentes únicamente en un breve periodo de tiempo que se corresponde con un recambio de las células que forman parte de la estructura, en el caso del saco endolinfático, y con la atrofia de los túbulos, en el caso del mesonefros.

Existen otras zonas del embrión que también resultan positivas en la reacción de detección de células senescentes y de hecho otro grupo, dirigido por Bill Keyes en el CRG de Barcelona, observó de manera independiente este hecho y caracterizó más en detalle alguna otra área del embrión. Por ejemplo, centró su atención en la cresta ectodérmica apical, una fina línea celular que se encuentra en el ápice del esbozo de las extremidades en desarrollo.

El grupo de Manolo Serrano identificó una molécula que parece ser responsable de imponer este estado de senescencia celular tanto en el oído como en el mesonefros. Se trata de la proteína p21, producto del gen Cdkn1a y que ya había sido implicado en otras situaciones que derivan en senescencia celular. En el laboratorio se tienen ratones modificados genéticamente en los que el gen Cdkn1a ha sido eliminado, así que Dani repitió sus análisis en embriones que carecen de p21. El resultado es que ambas estructuras, saco y mesonefros, no muestran la inducción de senescencia que sí es visible en animales normales.

Lógicamente, en una situación así, cualquier investigador espera poder observar un defecto funcional derivado de la falta de la molécula que lleva a cabo el proceso. Así que gracias a la colaboración de expertos del IIB (CSIC-UAM) y de la UCM de Madrid se analizó la audición y el equilibrio de animales que carecen de p21, tanto jóvenes como adultos. Pero los animales no muestran ninguna anomalía. Cuando se analizó qué ocurre en el caso del mesonefros la situación fue algo similar, aunque en este caso sí se pudieron observar unos pequeños defectos en los órganos sexuales femeninos que parecen estar causados por la falta de senescencia durante el desarrollo de los animales que carecen de p21.

Quizás resulte sorprendente y hasta decepcionante para muchos. No faltarán fans de la apoptosis que ufanos proclamarán la superioridad del suicidio celular. Pero hay que tener en cuenta que el desarrollo embrionario es probablemente el periodo más finamente controlado en la vida de un organismo, puesto que cualquier mínimo detalle que escapase al control férreo que se ejerce en el embrión tendría unas consecuencias fatales que perdurarían en el adulto. De hecho, si se suprimen mediadores de apoptosis en modelos animales, tampoco el fallo en los procesos controlados por suicidio celular resulta en ningún defecto grave, y solo alterando gran número de vías podemos llegar realmente a poner de manifiesto la relevancia de ese control.

En el caso de los embriones con defecto en senescencia celular por falta del mediador p21, lo que Dani pudo observar es que esas estructuras se apañan para terminar cumpliendo con el plan previsto empleando un mecanismo de reserva, la apoptosis.

Esto que con torpeza he intentado explicar aquí, supondrá a partir de la publicación de este artículo del grupo de Manolo Serrano un nuevo capítulo a añadir a los libros de texto de biología, uno más de los que este investigador nos desvela gracias a su trabajo.

Artículo original:

Muñoz-Espı́n et al., Programmed Cell Senescence during Mammalian Embryonic Development, Cell (2013)

http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2013.10.019