Reprogramando células madre in vivo

En los albores del nuevo milenio – hacia el 2006 – un investigador japonés daba el campanazo anunciando el gran hito de la medicina regenerativa. El Dr. Shinya Yamanaka había conseguido reprogramar células adultas dando lugar a las células madre pluripotentes inducidas (iPS de sus siglas en inglés).

Células iPS

La hazaña pasaba por devolver cualquier célula diferenciada de un organismo adulto (neurona, cardiomiocito, espermatozoide…) a su estadio embrionario transformándola en una célula madre embrionaria. ¿Cómo lo consiguieron los tokiotas? Sobre-expresaron cuatro genes cuyo pico de actividad se alcanza durante los primeros días post-coito del embrión. De esta manera – inoculándolos en cultivo a células obtenidas de individuos adultos – conseguían un grupo de células madre con idénticos genes que su donador. Esta característica hace especialmente interesante este tipo de células que se enfocan a cumplir las más altas expectativas de la biomedicina. También daba un rodeo al debate ético que se generaba entorno a las células madre, puesto que la única fuente hasta el momento eran embriones fecundados.

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El paradigma actual de la promesa de las células madre viraba hacia la clínica viento en popa y acelerando. La idea principal es la siguiente:

1) Se obtienen células de la piel un paciente con un grupo celular dañado. Generalmente fibroblastos debido a su accesibilidad y obtención mínimamente invasiva.

2) Una vez en cultivo de laboratorio se le añaden los 4 genes necesarios para reprogramar.

3) Una vez ya indiferenciadas – reprogramadas- podemos dirigir su especialización a la estirpe celular dañada del paciente en cuestión.

4) Cultivamos estas células ya diferenciadas hasta que se realice el trasplante.

Actualmente el paso crítico es la transición de 2) a 3) ya que no se conocen los protocolos para diferenciar una iPS u otra célula madre a cualquiera de los casi 200 tipos celulares que conforman el organismo adulto.

Reprogramación in vivo.

El año pasado un grupo español del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) consiguió reproducir el fenómeno descrito en ratones. Esta técnica es pionera en el mundo y toda una revelación entre los últimos experimentos acontecidos con iPS.

En la investigación liderada por el Dr. Manuel Serrano diseñaron un constructo génico en roedores que permite activar selectivamente los 4 genes empleados por Yamanaka con el fin de inducir la pluripotencia en determinadas células cuando el animal es sometido a otro factor activador.

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Los resultados son toda una sorpresa. Una vez inducida la diferenciación se ha comprobado la formación de cuerpos embrioides. Esto es una agrupación de agregados celulares con la misma potencialidad que un embrión de 72 horas. Sorprendente porque los encontramos en un estado de indiferenciación totipotente.

Una célula iPS de laboratorio es pluripotente ya que puede formar cualquier linaje humano pero las reprogramadas in vivo son incluso más lábiles. Establecen cualquier tipo celular no sólo embrionario sino también extraembrionario como son células de bolsa amniótica o corion.

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Tareas pendientes.

La promesa de las células madre no se ha cumplido del todo y este descubrimiento – aunque aún lejos – nos acerca a pensar que la diferenciación puede agilizarse mucho en el tema clínico. Si finalmente cuaja esta rúbrica, la terapia celular del futuro se ahorrará tiempo, instalaciones y pasos manipulativos de más en estos tratamientos.

La técnica – eso sí- va en camino de ser perfeccionada. Tan solo estamos ante un experimento primigenio del potencial de las iPS in vivo. La investigación ahora se dirige a conseguir esta reprogramación en una localización específica de órgano y tejido – o de tipo celular – en el tiempo.

Siguen pendiente muchas otras cuestiones, pero cada descubrimiento nos catapulta unos pasos más adelante como si camináramos a hombros de gigantes.

El CNIO publicó este vídeo animado traducido al español para que se pueda entender mejor el descubrimiento:

Este artículo nos lo envía Adrián Villalba estudiante de Bioquímica en la Universidad Autónoma de Barcelona y colaborador en el blog AlbaCiencia. Adrián ya escribió hace un tiempo en Naukas un artículo divulgativo sobre Células madre que, por supuesto, os recomendamos.

Más información:

Artículo original: Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features. Abad, M et al. Nature 502,340–345 (October 2013) doi:10.1038/nature12586

Comunicado oficial del CNIO: https://www.cnio.es/es/news/docs/manuel-serrano-nature-11sep13-es.pdf


6 Comentarios

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Juan RJuan R

Hola, al principio del artículo se me plantea una duda, y es que nombras entre los tipos celulares que se pueden reprogramar a los espermatozoides. Sin embargo, este tipo celular no ha sufrido una diferenciación normal, ha sufrido una meiosis (reducción de carga genética original) y entrecruzamiento de cromosómico. Ambos procesos puede que sean realmente un problema para reprogramar los gametos. La cuestión teórica sería ¿cómo se da marcha atrás a la meiosis?. Gracias. Saludos.

Adrián Villalba Felipe

Buenos días Juan.
En gametos el sentido de reprogramar es inverso. Como bien dices, no se puede dar marcha atrás a la meiosis (que sepamos de momento) pero si se puede partir de una célula madre y convertirla en gameto. Ésto no se hace directamente, primero necesitas convertir un fibroblasto, neurona u otra célula diploide en célula iPS. Posteriormente la iPS podrá diferenciarse in vitro en oogonia o espermatogonia (ambos diploides) como precursores que iniciaran la meiosis para dar lugar a un gameto.

Este experimento tiene un interés bioético importante. Con dos células de una misma persona podemos conseguir ambos gamrtos y fecundarlos entre ellos mismo dando lugar a un embrión de un solo padre/madre. Es también un caso selectivo de eugenesia. Imagina que de este embrión de un solo padre puedes obtener sus células in vitro y hacer también iPS que derives a ambos gametos y vuelvas a fecundar. En pocos días has comprimido tres generaciones – forzando la evolución – y todo ello in vitro.

Aunque la técnica es viable experimentalmente existen numerosas restricciones éticas y legales para que no se lleve a cabo.

Un saludo!

Juan RJuan R

Ok. Gracias por la explicación. Lo segundo me parece rizar el rizo, pero claro, … ya se llegará.:-)
salud

AntonioAntonio

Muy interesante. Gracias por la información. ¿Crees que se encontrarán nuevos genes relacionados con el paso de célula somática a célula madre inducida? ¿O el proceso ya está completamente aclarado y no habrá novedades? He leído en algunos artículos que el rendimiento del proceso no es muy alto (se obtienen pocas células madre).

Adrián Villalba Felipe

Buenas Antonio,
No sabemos que nos deparará la genética. En principio estos cuatro genes son los más importantes en el momento de adquirir la pluripotencia, tanto en iPS como en el embrión. Ésto no quiere decir que puedan encontrarse otras vías para adquirir la pluripotencia mediante otros genes distintos, pero de momento no se han hallado.
Como bien dices, el rendimiento no es muy alto. Por este motivo, se están probando otras maneras de activar iPS con métodos físicos (electroestimulación) y químicos (que permitan activar estos genes sin añadir ningún constructo).
Cada vez se intentan nuevos pasos o procedimientos nuevos por la sencilla razón de simplificar maniobras demasiado costosas tanto de dinero como de tiempo.
A priori este bajo rendimiento del que hablamos no debe ser una barrera para obtener una cantidad suficiente de células madre ya que como el donador de células somáticas – que luego se convertirán en células madre iPS – es un organismo adulto podemos donar tantas como queramos o reproducirlas en laboratorio hasta tener un número de células base lo suficientemente grande.
Aún así y como te dije antes, urge simplificar procesos para rentabilizar la maniobra.

Un saludo,
nos leemos.

jeljel

dos cosas
1/ no le encuentro en este momento procesal ninguna ventaja a emplear espermatozoides; es mas creo que emplear para esto celulas haploides es un clarisimo inconveniente, salvo en el plano meramente teorico.
2/ he leido que este proceso de reprogramación no requiere realmente la activación de cuatro genes, que es suficiente activar tres y que el “c-Myc” es, digamos, prescindible, es así?

PE- me gusta muchisimo la capacidad explicativa de que hace gala.

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