Senolíticos, la fórmula rejuvenecedora (2)

En una entrada anterior comentamos cómo usando modelos animales se demostró que la eliminación de células senescentes que se acumulan con el paso del tiempo en los tejidos y que parecen tener algún papel en el declive funcional asociado con el envejecimiento, aumenta la expectativa de vida, mejora el estado de salud general a edad avanzada y disminuye la aparición del cáncer. Estas observaciones confirman las ideas de muchos investigadores del envejecimiento que siempre defendieron que actuar frente a mecanismos básicos, comunes, del envejecimiento tendría una repercusión positiva no solo en los años de vida, sino también en el estado de salud. No se trataría, como muchos críticos sostienen, de añadir años de sufrimiento y penurias, sino de mejorar el estado general del organismo de manera que pueda alcanzar una edad más avanzada sin patologías asociadas a la edad.

Pero como comentábamos, estas demostraciones se llevaron a cabo en modelos animales genéticamente modificados. Es decir, constituyen una “prueba de concepto”. El reto sería dar con alguna molécula capaz de inducir selectivamente la muerte de las células senescentes, dejando intactas el resto de células. Pero una característica común a las células senescentes es que suele considerárselas más resistentes a los estímulos que inducen muerte por apoptosis (una especie de programa de suicidio usado por la células cuando deben quitarse de enmedio).

Curiosamente, esta aparente fortaleza de las células senescentes podría convertirse en su debilidad, en su Talón de Aquiles. James Kirkland, investigador de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, razonó que identificar y atacar las defensas antiapoptóticas propias de las células senescentes podría hacerlas específicamente sensibles, sin alterar a las células normales que no dependan de esas vías. Probó con varios compuestos inhibidores más o menos específicos de ciertas proteínas importantes en la resistencia a la apoptosis y consiguió así identificar a la quercetina y al dasatinib como compuestos que, en distinto grado y con distinta acción según el tipo celular y demás variables, eran capaces de inducir selectivamente la muerte de las células senescentes.

La quercetina es un flavonoide presente en muchas frutas y verduras (en algunas variedades de cebolla puede llegar a representar el 10% de su peso seco) con muchas actividades terapéuticas prometedoras. Por su parte el dasatinib es un inhibidor de tirosina quinasas desarrollado por la industria farmacéutica como alternativa al muy exitoso imatinib (gleevec o glivec) para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) cuando se desarrollan resistencias. Kirkland decidió bautizar a este grupo de compuestos capaces de matar selectivamente a las células senescentes como senolíticos.

La quercetina y el dasatinib fueron los primeros "senolíticos" identificados
La quercetina y el dasatinib fueron los primeros “senolíticos” identificados

Cuando el grupo de Kirkland identificó estos compuestos con actividad senolítica, no solo se quedaron en la demostración de su actividad en cultivo celular, sino que los emplearon en animales a los que irradiaron (tratamiento que provoca envejecimiento de los tejidos, como muchos enfermos de cáncer podrán atestiguar), en ratones que dejaron envejecer de manera natural, o en un modelo genético de envejecimiento prematuro o progeria (provocado por la deficiencia en una enzima de reparación del ADN, ERCC1). En todos estos modelos, el tratamiento combinado de quercetina y dasatinib mostró que los animales estaban más protegidos de los efectos relacionados con patologías del envejecimiento.

Pese a lo prometedor de estos primeros resultados identificando compuestos senolíticos, una pega es que estos compuestos parecen tener un efecto muy dependiente de tipo celular y de especie. Quizás también estos compuestos sean efectivos frente a células senescentes que hayan sido inducidas con estímulos específicos. Por todo ello, el grupo liderado por Daohong Zhou, de la Universidad de Arkansas en Estados Unidos, se propuso realizar un examen exhaustivo de la toxicidad específica en células senescentes de diversas moléculas que se conocen como efectivas frente a vías que confieren supervivencia de las células senescentes.

De este modo, Daohong Zhou encontró que un compuesto denominado ABT263, o navitoclax, inducía con gran eficacia y especificidad la muerte de las células senescentes, es decir, era un potente senolítico. Este compuesto es un fármaco experimental cuya actividad antitumoral se está investigando en la actualidad y su mecanismo de acción está basado en la inhibición de una familia de proteínas antiapoptóticas (BCL-2, BCL-xL) que se piensa son responsables de la mayor supervivencia de las células senescentes, además de cumplir esa misma función en células tumorales. Pero lo más importante es que cuando el compuesto se administró oralmente a ratones irradiados (de nuevo como forma de inducir envejecimiento de sus tejidos) o a animales envejecidos de manera natural, los investigadores observaron que los efectos perjudiciales del envejecimiento se mitigaron, en concreto en el sistema hematopoyético (el responsable de la producción de las células de la sangre) y en los músculos de los animales tratados.

Por tanto, se vuelve a demostrar que eliminar con eficacia las células “dañadas” que hayan respondido mediante la inducción de senescencia puede resultar una estrategia eficaz para paliar los rigores del paso del tiempo. Por qué se acumulan estas células es algo desconocido, puesto que cada vez existen más pruebas de que en organismos jóvenes existen señales emitidas por las células senescentes que atraen a las células del sistema inmune para que actúen como barrenderos de los tejidos y eliminen estas células. Quizás con la edad se producen y acumulan más, o quizás el sistema inmune no es tan eficaz cuando envejecemos.

Todos estos avances van a tratar de ser explotados mediante la creación de una empresa de biotecnología llamada Unity Biotechnology, fundada por los ya mencionados Jan van Deursen y Daohong Zhou, junto a la investigadora más destacada del área de senescencia celular, Judy Campisi, del Buck Institute for Research on Aging, en Novato, California.

(de izquierda a derecha) Jan van Deursen (Mayo Clinic), Judy Campisi (Buck Institute) y Daohong Zhou (Univ Arkansas), creadores de Unity Biotechnology, una compañía biotecnológica que busca compuestos senolíticos
(de izquierda a derecha) Jan van Deursen (Mayo Clinic), Judy Campisi (Buck Institute) y Daohong Zhou (Univ Arkansas), creadores de Unity Biotechnology, una compañía biotecnológica que busca compuestos senolíticos

Pero no solo debemos pensar en el uso antienvejecimiento de estos senolíticos. Por una parte existen pacientes de diversos síndromes de envejecimiento prematuro (o progerias) en los que se acumula un gran número de células senescentes para los cuales quizás los senolíticos puedan suponer una alternativa terapéutica que alivie su patología. Por otro, como ya hemos comentado, la irradiación produce envejecimiento de los tejidos por inducción de senescencia. Mitigar los efectos secundarios tras radioterapia de pacientes de cáncer podría suponer un prometedor uso de este tipo de compuestos.

Por último, decir que tras un impulso inicial entusiasta por parte de muchos grupos que se lanzaron a la búsqueda de compuestos que indujesen senescencia como potenciales nuevos fármacos anticáncer, hoy en día esa estrategia parece poco atractiva para la mayoría y ha perdido empuje. No obstante, combinar ambas aproximaciones en cáncer podría resultar más efectivo que el uso individual, induciendo la senescencia de las células tumorales y su posterior eliminación con senolíticos. El futuro nos lo dirá.

Referencias especializadas:

– Zhu Y, Tchkonia T, Pirtskhalava T, Gower AC, Ding H, Giorgadze N, Palmer AK, Ikeno Y, Hubbard GB, Lenburg M, O’Hara SP, LaRusso NF, Miller JD, Roos CM, Verzosa GC, LeBrasseur NK, Wren JD, Farr JN, Khosla S, Stout MB, McGowan SJ, Fuhrmann-Stroissnigg H, Gurkar AU, Zhao J, Colangelo D, Dorronsoro A, Ling YY, Barghouthy AS, Navarro DC, Sano T, Robbins PD, Niedernhofer LJ, Kirkland JL. The Achilles’ heel of senescent cells: from transcriptome to senolytic drugs. Aging Cell. 2015 Aug;14(4):644-58.

– Chang J, Wang Y, Shao L, Laberge RM, Demaria M, Campisi J, Janakiraman K, Sharpless NE, Ding S, Feng W, Luo Y, Wang X, Aykin-Burns N, Krager K, Ponnappan U, Hauer-Jensen M, Meng A, Zhou D. Clearance of senescent cells by ABT263 rejuvenates aged hematopoietic stem cells in mice. Nat Med. 2016 Jan;22(1):78-83. doi: 10.1038/nm.4010. Epub 2015 Dec 14. PubMed PMID: 26657143.

 

5 Comentarios

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SapManSapMan

Volver a leer a Manuel Collado y encima una de sus interesantes y amenas sagas. Doble alegría! Además de los piropos, me surge una duda. Podrías extenderte un poco más en cuanto a los efectos beneficiosos de navitoclax sobre el sistema hematopoyético? Se mejora la función inmunitatia? No podría suponer un riesgo para el desarrollo de enfermedades autoinmunes? La apoptosis es un mecanismo esencial para la inducción de tolerancia hacia “lo propio”.

Gracias!

Manuel Collado

Reencontrarse con un leal seguidor como SapMan, priceless!
Lo que se ensayó en el caso del navitoclax fue la capacidad de clonogenicidad de las células madre hematopoyéticas (HSCs) de animales irradiados o envejecidos de manera natural, su capacidad de repoblar a largo plazo animales inmunodeficientes y su diferenciación equilibrada a distintos linajes.
Como bien sabes, la capacidad de clonogenicidad es una medida indicativa de la “potencia” de células madre adultas como las HSCs. La capacidad de repoblación a largo plazo habla de la funcionalidad de esas HSCs in vivo usando animales inmunodeficientes y viendo si esas HSCs trasplantadas son capaces de dar lugar a todas las células sanguíneas. Y el análisis del espectro de diferenciación tiene que ver con recobrar el balance de los distintos linajes del sistema sanguíneo que, durante envejecimiento se ve alterado de manera que se favorece (sin que se sepa las razones, que yo sepa) hacia el linaje mieloide en lugar de linfoide.
En cuanto a posible riesgo por inducción de enfermedad autoinmune … pues supongo que es un riesgo el mero hecho de provocar apoptosis de una manera más o menos masiva, pero como esto es un tratamiento continuado en el que de cada vez se eliminan unas cuantas células, pues quizás resulte menos perjudicial que una única inducción aguda de apoptosis masiva. Pero sí, habría que tenerlo en cuenta.
Un saludo Víctor!

SapManSapMan

Hola Manuel. Gracias a tu respuesta me he dado cuenta que mi cerebro había cruzado mal los efectos, pensé que se inhibía la apoptosis! En fin, que me pinchen navitoclax porque creo que estoy senescente.

Muchas gracias y hasta pronto!

Rafa DiazRafa Diaz

Excelente revisión.
Este tipo de fármacos no sólo impactaría el área oncológica, todas las patologías crónicodegenerativas, teóricamente, tendrían mejoría al “renovar” la gama de células implicadas. Muy interesante sería inducir la acción de senoliticos hacia el sistema nervioso y ver si tiene el mismo efecto. Sería de mucha ayuda en esta rama donde muchas veces tenemos las manos atadas en referencia a tratamientos.

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