¿Por qué los órganos bioartificiales creados hasta ahora son mini?

Cada año, decenas de miles de personas mueren en el mundo esperando el ansiado trasplante que les permita salvar sus vidas de una muerte acechante. Sólo en la Unión Europea y en el año 2013, murieron 4.100 pacientes que estaban inscritos oficialmente en listas de espera de órganos. El problema, lejos de disminuir, se está incrementando desde hace años. Cada vez hay más gente que necesita un trasplante mientras que la donación de órganos se mantiene o incluso se reduce en determinados países. No hay órganos para todos y las listas de personas esperándolos se alargan más y más.

Ante esta dramática situación, uno de los principales objetivos de la medicina regenerativa es fabricar esos órganos tan vitales. Dentro de este campo, hay principalmente dos estrategias científicas para solucionar este acuciante problema:

  • Desarrollar órganos humanizados en animales (como por ejemplo, corazones humanos en cerdos). De esta manera, la “madre naturaleza” nos hace la mayor parte del trabajo y “tan sólo” tendríamos que hacer unos (extremadamente complicados) retoques genéticos e inmunitarios aquí y allá.
  • Crear órganos humanos en el laboratorio a partir de células madre. Sin duda, uno de los retos más ambiciosos que puedan existir, uno de los santos griales de la biomedicina. Aquí nosotros hacemos de “madre naturaleza” para desarrollar órganos con toda la complejidad y dificultad que ello supone.

Con respecto a esta segunda estrategia, recientes avances científicos han logrado el desarrollo de versiones mucho más sencillas y simples de órganos como miniriñones, minipulmones, minicerebros, minihígados… Sin embargo, el desarrollo de órganos completos y funcionales aún queda muy lejos. Son muchos los retos a superar en el ambicioso camino hacia la creación de órganos pero hay uno especialmente importante porque, sin superarlo, ningún órgano bioartificial será possible: la creación de vasos sanguíneos funcionales en esos órganos (un proceso llamado vascularización).

En un primer vistazo, se podría pensar que el principal reto para “fabricar” cualquier órgano es hacer que funcione: que un corazón artificial lata como uno normal, que un hígado metabolice los compuestos como su equivalente biológico… Sin duda, es imprescindible superar estos retos, pero antes de que podamos llegar hasta esa etapa hay una barrera que nos lo impide. Sin vasos sanguíneos que trasporten los nutrientes y el oxígeno a las células y eliminen los productos de desecho, ningún órgano bioartificial podrá tener dimensiones y, por tanto, funcionalidad, relevantes. La razón es muy sencilla: sin vascularización, la mayoría de células que estuvieran en el órgano morirían de hambre o “asfixiadas”.

Por lo general, en los tejidos biológicos existe un límite de difusión pasivo de nutrientes como el oxígeno de entre 100 y 200 micras. Esto significa que sólo las células que estén a ésta o menor distancia de una fuente de nutrientes podrían sobrevivir mientras que aquellas en una localización más lejana morirían irremediablemente. Por esta importante razón, para conseguir las dimensiones y complejidad de los órganos humanos es necesario desarrollar vasos sanguíneos funcionales en ellos y este objetivo es, en la actualidad, extremadamente complejo. Por eso todos los órganos artificiales creados hasta ahora son minis. Sin arterias, ni venas, no podemos incrementar sustancialmente el tamaño de ellos.

Ahora mismo, multitud de grupos de investigación a lo largo del mundo están intentando solucionar este problema a través de diferentes enfoques, cada cual con sus ventajas y desventajas, que podríamos englobar de forma muy básica en los siguientes (aunque también hay otras estrategias más específicas que pueden o no entrar dentro de esos enfoques más amplios, como las sábanas celulares o el uso de electrospinning para crear scaffolds (andamios) celulares):

Creación de moldes para los vasos sanguíneos. Se trata de esculpir un determinado material para que tenga las dimensiones en negativo de los vasos que queremos crear y a continuación se inyectan hidrogeles líquidos o proteínas estructurales como el colágeno o el fibrinógeno junto a las células endoteliales (las principales células que forman los vasos sanguíneos) y, opcionalmente, también se pueden añadir las células musculares lisas o los pericitos, que estabilizan y aportan funcionalidad adicional a los vasos. Estos moldes se pueden esculpir utilizando y combinando diversas técnicas como la fotolitografía en la que se aplica luz a materiales sensibles a ella para esculpir con una resolución micrométrica, la litografía blanda o el moldeo por inyección. La ventaja de esta opción es que se pueden ajustar muchos parámetros de los vasos como el diámetro, la geometría, la organización espacial…  La principal desventaja es que los vasos creados suelen ser de dimensiones muy reducidas (microvasos). Además, los geles que rellenan el molde pueden limitar la organización del tejido que envuelve los vasos y todavía no se ha conseguido simular la complejidad de la distribución de los vasos sanguíneos que siguen un patrón de árbol.

Microvasos
Ejemplo de microvasos fabricados a partir de moldes. A y B: En azul los núcleos celulares, en rojo un marcador específico de células endoteliales (CD31). C: Perfusión de un polisacárido verde fluorescente que demuestra la conexión de los vasos. Fuente: Synthetic microvessels

Decelularización y recelularización de órganos y tejidos biológicos. Las células presentes en órganos y tejidos se pueden eliminar a través de la irrigación de determinados detergentes (un proceso llamado decelularización). De esta forma, nos quedamos con el “esqueleto” de estos órganos y tejidos, la matriz extracelular. La gran ventaja de este método es que esta estructura biológica, la matriz extracelular, resulta mucho más atractiva a las células para que se adhieran a ésta cuando queremos realizar el proceso inverso, la recelularización, que consiste en añadir las células al “esqueleto” del órgano. Otra gran ventaja adicional es que la estructura y distribución de los vasos sanguíneos queda intacta, por lo que, en teoría, es posible volver a rellenar estos vasos con células endoteliales junto a otros tipos, para crear vasos sanguíneos. Desafortunadamente, la principal desventaja de este enfoque es que el proceso de recelularización es extremadamente complicado. Quitar las células de los órganos es relativamente sencillo, volver a poner los tipos de células adecuadas en su lugar apropiado y que funcionen como un todo y no como parches de células aquí y allá que van a su bola es otro cantar.

Decelularización de corazón de cerdo
Proceso de eliminación de células (decelularización) mediante detergentes en un corazón de cerdo. Fuente: Miromatrix

Impresión 3D de órganos y tejidos biológicos. Este enfoque es uno de los más novedosos y más de moda en la actualidad. La evolución de la tecnología de la impresión biológica 3D en los últimos años ha permitido imprimir células sin afectar de forma importante a su supervivencia, un problema bastante serio antes de su perfeccionamiento y que limitaba enormemente la impresión 3D de células (especialmente para las células más delicaditas como las células musculares cardíacas). El principio en sí mismo es bastante sencillo, inyectar biotinta que contiene células y materiales que dan apoyo estructural, capa a capa, para crear tejidos u órganos en 3D. Este enfoque es especialmente prometedor para tejidos fibrosos o duros como huesos y estructuras cartilaginosas como orejas y traqueas, pues es fácil garantizar la estabilidad de la estructura tras la impresión. Para órganos o tejidos “blandos”, el asunto se complica puesto que es todo un reto garantizar la conexión funcional entre las células impresas a partir de ciertos volúmenes, aunque las células tengan cierta capacidad de ensamblar estructuras por ellas mismas. Y ese es uno de los retos de la impresión biológica 3D en la actualidad: que pongas un montón de células juntitas en su lugar correcto con la forma de un riñón no te garantiza, ni mucho menos, que esas células vayan a funcionar como un riñón. Aún así, este enfoque tiene la gran ventaja de que permite la impresión de vasos sanguíneos dentro de tejidos y, potencialmente, de órganos.

Aún es pronto para saber cuál de estas estrategias podría conseguir con éxito la vascularización de órganos, quizás podría ser necesaria una combinación de ellas o puede que, al final, y tras mucho trabajo y avances científicos, no sean opciones realistas en la clínica. Al fin y al cabo, la ciencia es así: no puedes saber por adelantado hasta dónde se puede llegar. Lo que está claro es que el día en el que vascularizar artificialmente órganos o tejidos sea factible, llegará una nueva etapa, mucho más prometedora para la medicina regenerativa y se dará un paso fundamental hacia la (aún) distante realidad de la aplicación clínica de órganos bioartificiales. Mientras miles y miles de personas sigan muriendo cada año en las angustiosas listas de esperas de órganos, habrá razones de sobra para seguir intentándolo.

Referencias:

3D bioprinting of tissues and organs

Synthetic microvessels

5 Comentarios

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pvlpvl

Muy interesante el art. ¿Podrías explicar brevemente como se las apaña el cuerpo para hacer llegar oxigeno y alimento a cada célula del cuerpo?. Porque supongo que no llegará a cada una de ellas una “microarteria” y una “microvena”. Es decir los famosos vasos capilares que estudiábamos en el colegio ¿que tamaño y disposición tienen en relación con las células a las que “abastecen”? ¿en donde y como terminan los capilares?.

HectorHector

como mencionan durante la embriogénesis se generan las estructuras parenquimatosas (funcionales) y su estroma (tejido de soporte), ya durante la vida las células que experimentan hipoxia liberan unas moléculas llamadas VEGF que promueven la angiogénesis hacia las porciones del tejido que requieren mayor aporte nutricional, esos capilares derivan de las arteriolas y tras generar el capilar termina en vénulas. Los capilares son vasos sanguíneos que carecen de músculo liso que es la capa media de los vasos sanguíneos, solo tienen endotelio que conforma la capa íntima de los vasos, de esta forma hablamos de que son vasos sanguíneos muy delgados que permiten la difusión de gases y nutrientes, estos vasos pueden ser tan pequeños como el tamaño de un eritrocito que oscila de 5 y 7,5 μm de diámetro. En los libros de fisiología se menciona que los organismo conforme se volvieron de mayor tamaño requirieron de un sistema cardiovascular, en los pulmones la hematosis (intercambio de gases del ambiente con la sangre) se basa en la difusión del gas sobre las membranas alveolocapilares, el proceso no es tan efectivo, de hecho se calcula que tenemos 75m2 de área de superficie de los alveolos y capilares para poder oxigenar adecuadamente la sangre.
Ahora, una célula que no tenga nutrientes terminara muriendo irremediablemente, también es verdad que existen tejidos que no tienen irrigación, por ejemplo el cartílago de las articulaciones carece irrigación, pero se nutre por medio del líquido sinovial que es un ultrafiltrado sanguíneo, pero la gran mayoría de tejidos están ricamente vascularizados por eso aunque sea mínima la incisión durante una cirugía pueden llegar a sangrar.

Shora

pvl: El desarrollo de vasos sanguíneos en el cuerpo humano está dirigido por una compleja multitud de vías de señalización celular. Aunque comienza durante el desarrollo embrionario, el recorrido de los vasos puede cambiar a lo largo de toda la vida. La proporción de células con respecto a vasos depende de las necesidades energéticas del tejido en cuestión. De esta forma, tejidos con demandas altas tienen gran cantidad de vasos sanguíneos por volumen mientras que tejidos con demandas mucho más bajas (cartílago articular) no poseen vasos directamente (se nutren por difusión de otros tejidos). Para más información:

Angiogénesis: https://en.wikipedia.org/wiki/Angiogenesis

MerovMerov

Parece que hay un gran reto en que las células diferenciadas formen un órgano funcional, pero yo me pregunto: ¿Y no es problema la diferenciación en las células objetivo?
Me refiero a que no se cuelen células pluripotentes que podrían dar lugar a tumores o los propios procesoso de diferenciación en sí. Creo que se podría avanzar mucho más rápido en la obtención de “tejidos sin estructura”, como médula ósea o esperma. Tienen aplicación práctica, por lo que habría inversión económica, y salvarían muchos escollos en las etapas de diferenciación. Y una vez este tipo de tejidos se manipulen con éxito podríamos hacer el salto a los que necesitan ser desarrollados con estructura definida.

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