Secuenciación de ADN para pronóstico de enfermedades: un futuro aún lejano

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Quiero empezar este artículo hablándoos de Douglas Mowbray. A Doug le realizaron una secuenciación completa de su genoma cuyo análisis reveló una enfermedad muy grave: una estenosis aórtica congénita. Este problema aparece antes del nacimiento y conlleva un estrechamiento de la aorta cerca de la válvula que la conecta al corazón. Las consecuencias pueden variar entre simples dolores de pecho pasando por infartos y muerte súbita. Los niños que padecen esta enfermedad deben realizarse controles con frecuencia y, si el estrechamiento es acusado, hay que intervenir quirúrgicamente. Además los enfermos suelen presentar trastornos y problemas en el desarrollo del lenguaje y la conducta antes de los tres años. Esta enfermedad suele estar asociada al síndrome de Williams y se presenta debido a una mutación en el gen de la elastina, situado en el cromosoma 7. A Doug se le localizó un problema en este gen y se pronosticó que podía padecer esta enfermedad.

Aquí os dejo algunos datos más de Doug Mowbray.

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Puede que hayas imaginado que Doug era un niño con graves problemas de salud, pero lo cierto es que no. ¡Ya me gustaría a mí tener su forma física! Pero, ¿no había predicho el análisis de la secuenciación de su genoma un problema cardíaco grave? Sí, pero como en muchos más casos, el pronóstico genético falló.

El proyecto canadiense PGP

Este caso forma parte de un proyecto canadiense (Personal Genome Project, PGP) que pretende obtener secuenciaciones completas de alta calidad de genomas de personas sanas para ponerlos a disposición de la comunidad científica junto con datos personales, historias clínicas, aficiones, etc. Todos los datos obtenidos (secuencia genómicas, alineamientos con genoma de referencia, datos clínicos…) pueden obtenerse de la web del proyecto. Los participantes han firmado un consentimiento informado para hacer pública toda esta información personal.

Los primeros resultados publicados desvelan que muchos de los voluntarios deberían padecer distintas enfermedades según el análisis de sus genomas, pero eso no ocurre. Por ejemplo, uno de los investigadores principales del proyecto posee una variante genética asociada al hipogonadismo, una patología que da lugar a esterilidad. Sin embargo…

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…Michael es padre de tres hijos (si no somos malpensados, claro).

Un caso aún más llamativo es el de una mujer cuyas células sanguíneas carecen por completo de uno de los cromosomas X. Este problema genético da lugar al síndrome de Turner: las mujeres que lo padecen son de estatura baja, presentan pliegues en el cuello e infertilidad, además de problemas renales, diabetes, osteoporosis… Pero esta mujer (registrada en el estudio como la voluntaria número 27) tiene 54 años y ningún problema de salud grave ni síntomas del síndrome de Turner.

Podríamos pensar que un análisis genético podría indicar, en lugar de posibles enfermedades, ausencia de riesgos o indicadores de salud. Pero también eso supondría un error: por ejemplo, el genoma de Howard Gaskin no indicaba que pudiera tener ningún problema cardiovascular genético. Pese a ello…

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… sufrió una parada cardíaca al finalizar un maratón.

Imaginaos ahora que este análisis genómico lo realizamos en estos momentos a un recién nacido y detectamos que va a padecer alguna de estas enfermedades: probablemente lo condenaríamos a una vida de sobreprotección paterna y controles médicos para detectar un desarrollo de la patología a tiempo… cuando pudiera ser que nunca se llegara a manifestar.

Lo cierto es que, pese a que los conocimientos en interpretación de genomas aumentan a pasos agigantados, aún estamos muy lejos de poder pronosticar enfermedades mediante la secuenciación del ADN. Y esto se debe, en parte, a que en el pasado nos equivocamos al asociar un gran número de variantes genéticas a enfermedades.

El proyecto ExAC

La mayoría de estudios genéticos que buscaban asociaciones entre enfermedades y genes concretos seguían el siguiente patrón: se reclutaba un grupo de voluntarios con la enfermedad a analizar, un grupo más o menos equivalente de voluntarios control, sin la enfermedad, y se buscaban variantes genéticas en el primer grupo que no aparecieran en el segundo. Lógico, ¿verdad?

Se comparan las variantes genéticas del grupo con la enfermedad y el grupo control. Las variantes que abundan en el primer grupo y están ausentes en el segundo se asocian a la enfermedad.
Se comparan las variantes genéticas del grupo con la enfermedad y el grupo control. Las variantes que abundan en el primer grupo y están ausentes en el segundo se asocian a la enfermedad.

El problema de esta aproximación reside en el hecho de que el grupo de control puede ser pequeño y podría haber muchas personas que sí tuvieran esa mutación pero no estuvieran enfermos, pero no se encontraron por el trabajar con un grupo pequeño. Quizás una aproximación mejor sería decir: tengo una variante genética que parece estar asociada a una cierta enfermedad. Voy a buscar el mayor conjunto posible de personas que alberguen esa variante, para ver si realmente son sanas o no. Dicho de otra forma, que el estudio no venga dirigido por gente con la enfermedad sino por personas con la mutación.

Se busca una variante genética en un gran conjunto de individuos (no necesariamente con la enfermedad) y se comprueba que porcentaje presenta la enfermedad. Si son pocos, la variante no está asociada a la enfermedad.
Se busca una variante genética en un gran conjunto de individuos (no necesariamente con la enfermedad) y se comprueba que porcentaje presenta la enfermedad. Si son pocos, la variante no está asociada a la enfermedad.

El problema de esta aproximación es que es más sencillo encontrar enfermos de una patología concreta, que personas con una mutación concreta. Para esto último se requiere una base de datos muy extensa de genomas, tanto de personas enfermas como sanas. Con esa filosofía nació el proyecto ExAC: la creación de una extensa base de datos de exomas. La obtención de exomas es más sencilla que la secuenciación completa del genoma, ya que no es más que un 2% de este (en el caso del proyecto PGP sí que se obtenía una secuencia completa del genoma). Los resultados del proyecto, que actualmente proporciona a la comunidad investigadora más de 60000 exomas, se publicaron en la revista Nature en agosto de 2016 y las conclusiones fueron sorprendentes.

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Al analizar los exomas de un conjunto tan grande de personas, se observó que algunas mutaciones que se consideraban graves, en realidad no lo eran ya que aparecían en un gran número de personas sanas. De esta forma se descartaron unas 192 variaciones genéticas que se consideraban causantes de enfermedades.

Kits comerciales de secuenciación

Por lo que se ha explicado hasta el momento, y como se comenta en este artículo, la secuenciación completa de genomas o análisis de variantes genéticas aún se encuentra en su adolescencia como método de pronóstico de enfermedades. No obstante, no queda mucho para que todos podamos obtener una secuenciación completa y de alta calidad de nuestro genoma, y queramos obtener información fiable sobre las consecuencias que tiene o tendrá nuestro genoma en nuestra salud. De hecho, ya podemos obtener mucha información sobre variantes genéticas por sólo 80 euros en empresas como 23andme que, aunque no pueden facilitar información médica para cumplir la legislación vigente, proporcionan el listado de variantes y el usuario puede obtener dicha información en distintas páginas web.

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En cualquier caso, aquellos que decidan obtener una aproximación a su secuencia genómica (yo mismo querría pedirla en breve) es aconsejable que sean asesorados por expertos para interpretar los resultados obtenidos y huir de los timos sensacionalistas que empiezan a aparecer (como cuenta en este artículo Antonio Martínez Ron). Y saber que, en cualquier caso, hay multitud de variables que influyen en el desarrollo de una enfermedad y que a día de hoy desconocemos, por lo que la existencia de una variante genética en nuestro ADN no tiene por qué implicar necesariamente ninguna enfermedad. Pensemos que el análisis genético de los voluntarios del proyecto PGP los realizaron expertos en genómica y farmacogenética… y como habéis visto, no acertaron.

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3 Comentarios

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JVDJVD

Generalizar es peligroso y en ciencia más aún. En este artículo se mezclan demasiadas cosas y se acaban incurriendo en errores. La conclusión lleva a la desinfomación, una mutación germinal deletérea en según qué gen, que tenga una penetrancia completa sí que puede conllevar un fenotipo asociado a enfermedad en el 100% de los casos. En otros casos es una mera probabilidad (que no certeza) y en otros casos no llega a ser más que una mera hipótesis no suficientemente contrastada. En todo caso como se dice en el artículo, el asesoramiento genético tendría que venir siempre de expertos en este tema, es decir, de los profesionales que trabajan en las unidades de consejo genético pues es un tema bastante complejo; y que ahora se esta llenando de test pseudocientíficos que pretenden predecir capacidades deportivas, afinidades alimentarias y toda una suerte de purrias muy alejadas de la ciencia solo encaminadas a sacar el dinero a los incautos.

Por cierto, el futuro del que se habla en el título, se lleva haciendo en algunos hospitales públicos españoles desde hace más de 20 años (si, antes incluso de conocerse el genoma completo), adecuando seguimientos clínicos en función de los resultados, tratamientos o incluso realizandose estudios pre-implantacionales para evitar que se transmita la enfermedad a la siguiente generación. Se han salvado probablemente miles de vidas solo en el campo de la predisposición al cáncer hereditario gracias a estos estudios.

Guillermo Peris Ripollés

Hola JVD:
Perdona mi tardanza en contestar, no he visto hasta hoy el comentario.
Me haces pensar que quizás no fui suficientemente claro al redactar el artículo, pero me refería a mutaciones que están asociadas a la predisposición genética a padecer enfermedades, no a mutaciones mendelianas (aunque sí que se ha dado algún caso de mutaciones de este tipo que después no han desarrollado enfermedad).
Obviamente, no hace falta un WGS para encontrar mutaciones en genes, sino que basta con un análisis del exoma o incluso un test de SNPs con microarrays (tengo pendiente explicar las diferencias entre estos conceptos).
Mi intención era más la de hablar del uso de genética dentro de la medicina personalizada para evitar enfermedades futuras (prognosis) y no como diagnóstico. De hecho, en un próximo artículo querría hablar de la utilidad del WGS (aquí, sí) para el diagnóstico de enfermedades raras. Saludos.

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