Teixobactina, el «superantibiótico»

Por bioamara, el 9 enero, 2015. Categoría(s): Actualidad • Biología • Medicina

-Ay mamá, tengo un catarrazo que no levanto cabeza… llevo ya casi una semana

-¡Claro! Si me hubieras hecho caso y te hubieras tomado un antibiótico como te dije en su momento

-NOOO. Errorrrrr. El antibiótico, lo tiene que mandar el médico si lo estima conveniente, no tomártelo tú por tu cuenta, mamá. Y además, la gripe, que fue lo que me dijo el médico que tenía, JAMÁS se va a curar con un antibiótico. ¡¡Es un virus!! ¿De dónde sacas la manía de automedicarte y tomarte lo que te parece? Luego, si de verdad lo necesitas por una infección bacteriana más seria como una neumonía, puede que no te haga efecto porque hayas creado resistencia por tomarlo cuando no debías.

Esta conversación podría ser ficticia pero lamentablemente es más frecuente de lo que parece (mamá, no leas esto!). Empecemos por arriba, definiendo algo más general, la resistencia microbiana. Viene a ser la resistencia de un microorganismo a un fármaco  que originalmente era efectivo como tratamiento frente a la infección que causaba. Los microorganismos resistentes, donde incluimos bacterias, hongos, virus y parásitos, son capaces de resistir en algún momento, el ataque de los medicamentos antimicrobianos -como los antibióticos, por ejemplo- antifúngicos, antivirales y medicamentos antipalúdicos, por lo que los tratamientos habituales se vuelven ineficaces y las infecciones persisten, aumentando el riesgo de propagación.

bichos

La evolución de cepas resistentes es un fenómeno natural que se produce cuando los microorganismos se replican a sí mismos por error o cuando se intercambian rasgos resistentes entre ellos, algo muy habitual. Desde que surgieron los primeros antibióticos en los años ’40, el uso excesivo, incorrecto o innecesario de estos fármacos ha ido originando una resistencia que acelera ese fenómeno natural y dificulta la curación hasta el punto de considerarse un problema mundial de salud pública. Un problema que origina un aumento de los costes sanitarios, estancias hospitalarias prolongadas, fracasos del tratamiento y en ocasiones,  en el peor de los casos, la muerte.

 

Proceso de resistencia a los antibióticos. Es totalmente natural aunque lo aceleramos con el uso inapropiado de antibióticos. Fuente Wikipedia (traducido)
Proceso de resistencia a los antibióticos. Es totalmente natural aunque lo aceleramos con el uso inapropiado de antibióticos. Fuente | Wikipedia (traducido)

De 2010 a 2013, según un informe del European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC-UE) el porcentaje de Klebsiella pneumoniae -una bacteria causante de infecciones en el tracto urinario, respiratorio y torrente sanguíneo- resistente a fluoroquinolonas, cefalosporinas de tercera generación y aminoglicósidos (así como la resistencia a la combinación de los tres grupos) ha aumentado significativamente. También ha ocurrido con la resistencia de Escherichia coli a cefalosporinas de tercera generación. Esta os sonará más… cada día nos libramos de millones de ellas. Vive en la parte final de nuestro intestino desde prácticamente el momento en el que nacemos y normalmente no tiene por qué dar problemas. Sin embargo, el dato de resistencia a Acinetobacter me llama poderosamente la atención sobre los otros dos. Se trata de una bacteria que si bien no suele ser causante de enfermedades en individuos sanos, es muy oportunista en personas enfermas y hospitalizadas, originando neumonías, infecciones de piel y heridas, meningitis, etc. Fijaros que el porcentaje de resistencia es muy alto (50% o más) en España, mientras que en Francia, como país colindante se reduce al 1-5%

Azinetobacter. Resistencia combinada a fluoroquinolonas, aminoglicósidos y carbapenemasas, tres grupos de antibióticos. Fuente: ECDC
Acinetobacter. Resistencia combinada a fluoroquinolonas, aminoglicósidos y carbapenemasas, tres grupos de antibióticos. Fuente: ECDC

Por este motivo, la comunidad científica tiene que andar continuamente generando nuevos antibióticos de segunda, tercera y hasta cuarta generación que puedan causar su efecto en las células bacterianas con el éxito deseado. Y esto no es fácil. Principalmente porque es complicado que el compuesto sortee todas las barreras que le pone la bacteria y logre penetrar. Los productos de origen natural lograron evolucionar para salvar este obstáculo y, curiosamente, la mayoría de los antibióticos utilizados, fueron descubiertos a partir de microorganismos del suelo, pero es un recurso que desde los años ’60 se encuentra bastante limitado. Se estima que el 99% de todas las especies bacterianas que viven en el medio ambiente podrían ser una fuente prometedora para la obtención de nuevos antibióticos. El problema es que son bacterias no cultivables, es decir, que no pueden crecer en condiciones de laboratorio, sino que únicamente pueden crecer en su medio.

Quizá en este punto me emocione un poco. En mi departamento, Microbiología de Suelos, yo trabajo con microorganismos que tienen un problema parecido. Algunos de ellos son simbiontes obligados. Esto significa que no pueden vivir si no es asociados con «la otra parte» que en este caso es la planta.  Y es muy complicado trabajar con ellos de forma aislada. La ciencia, el tiempo y el trabajo de los investigadores, han hecho posible que podamos desarrollar trampas para engañarlos… en parte.

Estructuras características de un hongo micorrícico arbuscular... mi compañero de viaje. Fuente | La Ciencia de Amara
Estructuras características de un hongo micorrícico arbuscular… mi compañero de viaje. Fuente | La Ciencia de Amara

Pues bien. La noticia que habréis visto estos días por los medios de comunicación y las redes es que un grupo de investigadores de varias instituciones y universidades americanas, alemanas y británicas acaban de publicar un artículo en Nature identificando un nuevo antibiótico llamado teixobactina.

Entremos en materia. Ante la imposibilidad de poder cultivar bacterias que no se  dejan fuera de su entorno, estos investigadores desarrollaron distintos métodos para poderlas crecer en sus propios hábitats naturales o bien usando factores de crecimiento específicos (unas moléculas que promueven el crecimiento). No voy a entrar en detalle sobre los métodos y herramientas utilizadas en la investigación, pero podréis imaginar que tras una publicación en Nature hay mucho y muy buen trabajo… o tal vez no tanto. ¡A mí no me importaría publicar ahí! 😉

¿Cómo se aisló la teixobactina?

Los investigadores partieron únicamente de 1 gr de muestra de suelo de un campo de hierba de Maine (EE.UU.). Además de los pequeños seres vivos que viven en él, el suelo encierra un ecosistema formado por todo tipo de microorganismos (nematodos, protozoos, bacterias, hongos…). Por este motivo, siempre decimos que la pérdida de biodiversidad en agricultura comienza desde el momento en el que se mete una azada en la tierra. Usando solamente 1 gr, consiguieron mediante un sistema que permite «engañar» a las  bacterias, que pudieran aislarse y crecer. Para que os hagáis una idea, con el crecimiento normal en una placa de Petri con un medio de cultivo idóneo, o sea, con todos los nutrientes requeridos, se consigue un 1% de supervivencia mientras que con este método, consiguen un 50%. Como resultado, analizaron 10.000 compuestos de origen bacteriano. Al probar una pequeña cantidad de uno de estos compuestos en una placa donde había crecido previamente Staphylococcus aureus, observaron al cabo del tiempo que había zonas clareadas, conocidas en microbiología como halos de inhibición. Estos halos de inhibición ponen de manifiesto la actividad antibiótica del compuesto testado. Cuanto más grande sea el halo, mayor actividad demuestra.

Antibiograma  o prueba realizada para comprobar la sensibilidad o resistencia de una bacteria a varios antibióticos. Las zonas clareadas son halos de inhibición,  resultado de la actividad antibiótica. Fuente | Wikipedia
Antibiograma o prueba realizada para comprobar la sensibilidad o resistencia de una bacteria a varios antibióticos. Las zonas clareadas son halos de inhibición, resultado de la actividad antibiótica. Fuente | Wikipedia

Este compuesto que destacaba por su actividad sobre los demás que fueron analizados, recibió el nombre de teixobactina y procedía de una nueva especie bacteriana que los autores acababan de aislar mediante esta técnica y que le pusieron el nombre provisional de Eleftheria terrae 

¿Cómo actúa?

Antes de saber el mecanismo de acción de este nuevo compuesto, conviene que recordemos algo sobre la morfología bacteriana.  La pared celular es una capa rígida que se localiza en el exterior de la membrana plasmática en las células de plantas, hongos, algas, bacterias y arqueas. Tiene varias funciones, pero fundamentalmente proteger el interior y darle rigidez. Según el organismo del que estemos hablando, el componente principal de la pared celular varía. Por ejemplo, en plantas es la celulosa, en bacterias es el péptidoglucano o mureína y en hongos, la quitina. Si habéis oído hablar cuando se trata de bacterias de Gram-positivas y Gram-negativas, nos estamos refiriendo a una clasificación bacteriana en función de cómo se ve al microscopio la pared celular teñida con la tinción de Gram. Básicamente, la diferencia es que aunque ambas tienen péptidoglucano en su pared celular, en las Gram-positivas, esta capa es muy gruesa mientras que en las Gram-negativas es mucho más delgada.  Como curiosidad, la inmensa mayoría de las bacterias suelen ser Gram-negativas.

Estructura de la pared celular en Gram negativas y Gram positivas. En rojo, la capa de péptidoglucano.
Estructura de la pared celular en Gram-negativas y Gram-positivas. En rojo, la capa de péptidoglucano.

Estas diferencias estructurales son aprovechadas para el desarrollo de antibióticos que sean efectivos frente a unas y no frente a otras, como ocurre por ejemplo con la vancomicina, que además de cargarse solo a las bacterias Gram-positivas, tiene la ventaja de ser efectivo frente a algunas resistentes. Un antibiótico puede tener distintas dianas dentro de la célula bacteriana. Puede actuar sobre algún paso de la síntesis de la pared celular (síntesis del elemento «X» o del ensamblaje, etc), del metabolismo, de la síntesis de proteínas o de la síntesis de ácidos nucleicos.

Clasificación de algunos antibióticos según dónde ejercen su acción. Fuente | Brock Biology of Microorganims
Clasificación de algunos antibióticos según dónde ejercen su acción. Fuente | Brock Biology of Microorganims. Pearson Prentice Hall (2006)

En el caso de la teixobactina, al igual que ocurre con la vancomicina, se vio que actuaba frente a bacterias patógenas Gram-positivas incluyendo también algunas cepas resistentes. Presenta una excelente actividad frente a bacterias como Clostridium difficile –la causa más importante de colitis seudomembranosa–, Mycobacterium tuberculosis –responsable de la mayoría de los casos de tuberculosis en el mundo– y Staphylococcus aureus –que puede llegar a ser un grano en el culo, literalmente, para pacientes y médicos porque provoca desde foliculitis hasta enfermedades de riesgo vital, especialmente en gente hospitalizada-.

Su mecanismo de acción consiste en inhibir la síntesis del péptidoglucano de la pared celular. Uno de los temores de los antibióticos es que el patógeno al que va dirigido en algún momento pueda desarrollar resistencia, así que eso era otra cosa que había que comprobar. A pesar de que los investigadores han intentado obtener mutantes de S. aureus y M. tuberculosis resistentes a este compuesto, no lo han conseguido. Cuando hace años los científicos intentaron obtener mutantes resistentes a la vancomicina, no lo consiguieron, y parece ser que la causa era la molécula diana. Se trataba de un lípido, precursor del péptidoglucano y no una proteína. La razón puede ser que normalmente, la resistencia de la bacteria a un determinado antibiótico se desarrolle con mayor probabilidad si este actúa sobre una proteína que sobre un lípido. Así que en este caso, al no poder obtener mutantes, los autores de la investigación, pensaron que la diana podía ser la misma, y así lo demostraron. Es más, la teixobactina se puede unir a múltiples dianas pero ninguna es una proteína. Mencionan que transcurrieron 30 años para que apareciera la resistencia a vancomicina y creen que es probable que la resistencia genética a este nuevo antibiótico se demore incluso más.

Resultado de la teixobactina y otros antibióticos frente a S. aureus. Con: control. Ox: oxalacilina. Van: vancomicina. Teix: teixobactina. Fuente: Nature
Resultado de la teixobactina y otros antibióticos frente a S. aureus. La transparencia del último tubo indica la efectividad del compuesto. Con: control. Ox: oxalacilina. Van: vancomicina. Teix: teixobactina. Fuente: Nature

¿Cómo funciona en animales? 

La teixobactina seguía teniendo actividad en suero, era estable y presentaba baja toxicidad. Usaron ratones como modelo animal a los que infectaron con una cepa de S. aureus resistente a la metilicina a una dosis que mataría al 90%. La sorpresa fue que al tratar a estos ratones con la teixobactina, todos los animales sobrevivieron. Con S. pneumoniae también obtuvieron un gran resultado ya que la carga bacteriana en los pulmones de los ratones se redujo un millón de veces.

¿Y ahora?

Es cierto que la mayoría de las bacterias que hoy en día ofrecen resistencia a los antibióticos y suponen un problema de salud mundial son Gram-negativas (Klebsiella, E.coli, Pseudomonas…). Aquí, este nuevo y prometedor compuesto tiene poco o nada que hacer. Vale. Pero una vez salvado el obstáculo del cultivo de microorganismos que no eran cultivables, es posible que cualquier día aparezca otro compuesto que sí sea efectivo frente a estos malos de la película. Sin duda, es un compuesto muy prometedor aunque falte mucho por hacer. No en vano, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó hace unos meses el primer informe de carácter mundial acerca de la resistencia a los antimicrobianos, y en particular a los antibióticos. En él, pone de manifiesto que esta grave amenaza ha dejado de ser una previsión para el futuro y es ya en todas las regiones del mundo una realidad que puede afectar a cualquier persona de cualquier edad en cualquier país.

Referencia bibliográfica:

K. Lewis et al. A new antibiotic kills pathogens without detectable resistance”Nature (2015)