Hoy día 29 de abril es el día internacional de la inmunología. Un día en que los inmunólogos deberíamos crear puentes entre el avance del conocimiento, el desarrollo biotecnológico y la información al público de cómo la inmunología puede mejorar su salud y su bienestar. Este año celebramos la esperanza que supone la inmunoterapia en el tratamiento de enfermedades con una alta prevalencia y que ocasionan mucho sufrimiento al ser humano. La inmunoterapia es cualquier tratamiento que module la respuesta inmunológica originada específicamente contra un antígeno o inmunógeno. Ese inmunógeno puede ser algo exógeno como un microorganismo o un gusano, que en este caso podría ser peligroso para un ser vivo, o un alérgeno, que no debería ser ninguna amenaza para el organismo.

Pero el inmunógeno también podría ser algo endógeno como nuestros propios componentes celulares y moleculares, provocando entonces la autoinmunidad, o nuestras células transformadas en tumorales, protegiéndonos entonces contra la aparición del cáncer. Aún hay más circunstancias, el sistema inmunológico también puede fallar por defectos de su función o composición, hablándose entonces de inmunodeficiencias, y que se caracterizan por padecer muchas enfermedades infecciosas o tumores. Ahí tenemos la dualidad de la respuesta inmunológica, el yin y yang, o bien nos protege de amenazas o si está mal desarrollada nos puede provocar enfermedades.

Más vale prevenir que curar. La inmunoterapia es preventiva.

La inmunoterapia en las enfermedades infecciosas es el máximo exponente de eficacia a un coste muy razonable y con enormes beneficios para la sociedad. Como se podrán imaginar estoy refiriéndome a las vacunas, que son las estrategias profilácticas que más vidas salvan en el mundo. La viruela aún en el siglo XX mató a 300 millones de personas, tres veces más que todas las guerras del siglo. Hoy está erradicada gracias a la vacunación sistemática global. El sarampión, al que le damos poco importancia en occidente, aun mata casi a medio millón de niños cada año en el tercer mundo. La epidemia de gripe de 1918 (variante H1N1) infectó a 500 millones de personas matando casi al 5% de la población mundial. Tan importante fue en términos globales que la esperanza de vida de Estados Unidos cayo 12 años en esas fechas. Y epidemias así pueden repetirse!!!!

Es por ello que en la prevención de las enfermedades infecciosas aún queda un largo trecho por recorrer. Por ejemplo, hoy en día las epidemias que más asustan al hombre, especialmente en los países desarrollados, están causadas por virus, el VIH que causa el sida, la gripe aviar, el coronavirus que causa el SARS, el ébola, la fiebre del Nilo, que es hoy en día la encefalitis más común en Norteamérica, recientemente el Zika. Es fácil entender porque Peter Medawar definió metafóricamente a un virus como un ácido nucleico envuelto en malas noticias. Estos virus no tienen vacunas efectivas y la investigación biomédica no puede cejar en su empeño de intentar prevenir estas epidemias y que además no se conviertan en pandemias pues estas enfermedades emergentes pueden ser devastadoras.

Por ejemplo el sida es una plaga, una epidemia que como nunca ha afectado al ser humano. Desde los primeros reportes de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en 1981, esta enfermedad ha afectado a 40-60 millones de personas en el mundo, de los cuales cerca de la mitad han muerto ya. Es una enfermedad que no sólo afecta a personas sino a familias y a poblaciones o grupos étnico-sociales completos, hasta incluso países. Hoy en día el desarrollo de fármacos biotecnológicos ha frenado el avance de la enfermedad, y reducido su mortalidad enormemente, hasta 2/3, comparada con la de los años 90. Sin embargo en términos globales, sólo 1 de cada 4 tiene acceso a estos medicamentos. Además a esto tenemos que añadirle que la infección por el VIH es de por vida y no hay atisbos de poder eliminar el virus de la economía de un individuo. Las cifras de impacto económico sobre el tratamiento son asombrosas, y lo que es aún peor, no existe vacuna efectiva ni preventiva ni para frenar el curso de la enfermedad.

La inmunoterapia también es curativa.

La aparición de las bacterias multirresistentes es una gran amenaza para la salud pública. Pues bien, el sistema inmunológico produce moléculas solubles que destruyen los microorganismos, a modo de antibióticos. Entre estas tenemos a las defensinas, que son péptidos catiónicos que por un lado destruyen las membranas de las bacterias y por otro lado promueven la inflamación (que es bueno para combatir infecciones pues permite reclutar a la zona infectada más células combatientes). Pues bien las defensinas podrán ser una magnífica alternativa a los antibióticos y una nueva forma de combatir los microorganismos cuando nos enfrentemos a bacterias multirresistentes. El número de defensinas descrito se cuenta por millares y seguro que hay alguna de ellas efectiva para el tratamiento de ese microorganismo especialmente peligroso y resistente a los fármacos.

Las enfermedades en las que está implicado el sistema inmunológico cuando funciona por exceso o descontroladamente son muchas y muy variadas. La alergia es la enfermedad de base inmunológica con mayor prevalencia, aproximadamente un 20% en nuestro entorno. Los fármacos más utilizados para tratar las alergias (por ejemplo los antihistamínicos) son meramente sintomáticos, es decir, no curan pero disminuyen las molestias de la reacción contra los alérgenos. Su gran inconveniente, además de sus posibles efectos secundarios, es que se tienen que administrar con mucha frecuencia, bien preventivamente, o bien cada vez que haya síntomas. Actualmente existen diversos tipos de inmunoterapias desensibilizantes que además de reducir la sintomatología, en cierta medida restauran la respuesta inmunológica irregular que se originó contra el alérgeno.

En gran medida disminuyen la sensibilidad a los alérgenos y curan la enfermedad. Si se administran de forma controlado son estrategias terapéuticas seguras, hasta los niños se pueden beneficiar de las mismas y su relación coste beneficio es muy interesantes. Su único inconveniente es que son tratamientos largos, subcutáneos u orales, que implican un cumplimiento estricto de la pauta prescrita y necesitan paciencia pues los beneficios de la misma pueden tardar muchos meses en aparecer. Por desgracia las alergias alimentarias no se tratan mediante este sistema.

Cuando un órgano o tejido falla el trasplante es la mejor o la única solución. Hoy en día todos somos conscientes de los grandes avances que se han producido en el campo del trasplante de órganos y de progenitores hematopoyéticos. Cada año se realizan más de 110.000 trasplantes de órgano sólido en el mundo, siendo un 65% de riñón. Muchas de estas mejoras se deben a los avances por un lado en el estudio de la compatibilidad donante-receptor, la metodología médico-quirúrgica y por otro lado en los tratamientos inmunosupresores. Estos últimos son los que evitan el rechazo y mantienen a largo plazo la supervivencia del injerto en el receptor. Aunque tienen una efectividad muy alta no están exentos de efectos secundarios verdaderamente preocupantes.

Por un lado hay que optimizar al máximo la dosis pues suelen ser tóxicos para muchos órganos del individuo (nefrotoxicidad, cardiotoxicidad, etc.). Y por otro lado al bajar las defensas del paciente para evitar que rechace el órgano se le deja expuesto a enfermedades infecciosas, muchas de ellas oportunistas, y un riesgo más elevado que la población en general a padecer algún tipo de tumor.

Necesitamos por tanto desarrollar nuevas estrategias que nos permitan aceptar órganos de donantes minimizando los riesgos a lo que se somete el trasplantado.

En este sentido la inducción de la tolerancia parece ser la estrategia más prometedora y con mayor recorrido en la lucha por evitar el rechazo crónico a la vez que mantenemos un sistema inmunológico competente que nos siga protegiendo de las enfermedades infecciosas y el cáncer.

Pero, ¿qué es eso de la tolerancia? El sistema inmunológico necesita mecanismos que le permitan una vez eliminada la amenaza invasora, volver al estado de reposo. Por otro lado el sistema inmunológico es hiperreactivo y si no se le contiene puede dañar nuestros propios tejidos o incluso causar autoinmunidad. Hay diversos mecanismos que nos van a poder inducir la tolerancia, bien celulares o moleculares. Los celulares se basan en la activación y expansión de linfocitos reguladores, células dendríticas inmaduras o células mieloides supresoras o incluso células madre mesenquimatosas, entre otras, que se encargarán de reeducar a nuestro sistema inmunológico para que no tratemos como extraño a ese nuevo órgano implantado. Por otro lado, las estrategias moleculares pretenden, con el uso de anticuerpos o moléculas similares, activar receptores inhibidores (checkpoints), como CTLA-4 o PD-1, en las células inmunológicas en el momento preciso del trasplante para que en vez de generar un rechazo se genere una tolerancia al órgano muy largo plazo.

Otras enfermedades en las que se quiere desarrollar tolerancia son las enfermedades autoinmunes. La problemática de las enfermedades autoinmunes es tremendo. Casi un 10% de la población de nuestro medio padece algún tipo de enfermedad autoinmune, cuyo espectro de gravedad es muy amplio, que va desde enfermedades casi asintomáticas hasta enfermedades muy graves como el lupus eritematoso sistémico. Es tan variada la afectación que generalmente no dañan a un órgano sino que más bien son sistémicas y de las que aún sabemos bien poco.

Ello hace que no podamos prevenirlas, diagnosticarlas o incluso tratarlas con eficacia. En comparación con el trasplante, en este caso lo que queremos es que el sistema inmunológico tolere nuestros propios tejidos, órganos o moléculas. Esta tolerancia de forma análoga al caso anterior se puede se puede conseguir mediante el uso de regímenes con inmunosupresores, tanto más intensos cuanto más grave sea la autoinmunidad. Pero estamos en la misma, son medidas de contención que no curan realmente la enfermedad. Hoy en día se están desarrollando terapias celulares que buscan inducir la tolerancia a los autoantígenos.

Una forma es mediante la manipulación de las células presentadoras de antígenos y que permite diseñar vacunas activas contra la autoinmunidad. Por ejemplo en el caso de la autoinmunidad podemos transformar los monocitos de sangre periférica en células dendríticas que en vez de presentar autoantígenos para activar el sistema inmunitario lo que hagan es presentarlos para desactivarlo. También podremos intentar, en un futuro, restaurar la acción fisiológica de las células inmunológicas que han fallado y que su falta de función ocasiona la autoinmunidad, me estoy refiriendo a los linfocitos T y B reguladores y un extenso conjunto de células supresoras mieloides.

En la lucha antitumoral se han desarrollado importantísimos avances y que suponen un antes y un después de la lucha antitumoral. Desde el desarrollo de anticuerpos humanos que permiten detectar las células tumorales y destruirlas, hasta nuevas estrategias completamente diferentes. Hemos pasado de la bala mágica a anticuerpos inmunomoduladores sobre los puntos de control (checkpoints) como PD-1, PD-L1, CTLA-4. Hoy en día se sabe que los tumores son grandes escapistas de la acción del sistema inmunitario, pues si no fuera así, el cáncer no afectaría a una de cada 2-3 personas en los países desarrollados (estaríamos más protegidos y la incidencia sería menor). Y los tumores se escapan de la vigilancia inmunológica alterando el funcionamiento de células y moléculas inmunes en su propio beneficio. Por ejemplo, los tumores son capaces de producir unas moléculas que al interaccionar con receptores de tipo checkpoint en los linfocitos causando su inhibición, poniéndoles freno a su actuación y generando tolerancia.

Para salvar este escollo se han desarrollado anticuerpos que bloquean estas checkpoints anómalos y gracias a su especificidad y efectividad están transformando dramáticamente la lucha contra los tumores. Al contrario de lo que sucedía en los trasplantes o la autoinmunidad, los anticuerpos que usamos no son para generar tolerancia sino para soltar el freno que pesa sobre la respuesta inmune, para impedir que se genere esa tolerancia.

Este desarrollo terapéutico conduce a un cambio de dogma, una revolución. Ya no es necesario tratar el cáncer sólo con agentes citostáticos o citotóxicos, intentando destruir directamente a la célula cancerosa sino dando fármacos biológicos inhibidores de checkpoints. Esto permite una correcta activación del sistema inmunitario y que sean nuestras propias defensas las busquen las células neoplásicas y que las destruyan. En estudios con pacientes, estos fármacos están consiguiendo unas tasas de efectividad hasta ahora nunca vistas en distintos tipos de tumores, una auténtica revolución que abre las puertas de la esperanza en la lucha contra esta temida enfermedad.

En definitiva, la inmunoterapia está cambiando la forma en la que tratamos o trataremos las enfermedades. Estamos ganado en efectividad y disminuyendo efectos deletéreos de los fármacos. Pero no debemos conformarnos, aún hay muchas enfermedades que potencialmente se podrían tratar con inmunoterapia y los pacientes están esperando que los científicos se pongan manos a la obra para paliar las manifestaciones de sus patologías e intentar conseguir una cura a sus males.

Este artículo nos lo envía Rafael Sirera, Profesor Titular del Departamento de Biotecnología de la Universitat Politècnica de València y es una iniciativa de la Sociedad Española de Inmunología para fomentar el conocimiento de la inmunología. Además, los links de este artículo conducen a videos didácticos elaborados por estudiantes de biotecnología.