Las mutaciones que nos convirtieron en humanos

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Desde que se publicaron los resultados del proyecto del genoma humano en el año 2001 y con los avances en secuenciación del genoma, cada vez tenemos más información sobre nuestra biología. En un futuro no demasiado lejano, este conocimiento podrá aplicarse como base de una medicina personalizada que tenga en cuenta las características concretas de cada individuo. Pero existen otro tipo de preguntas que llevamos tiempo intentando contestar observando nuestro ADN, como por ejemplo qué nos hace humanos.

Y para ello podemos estudiar a nuestros parientes evolutivos más cercanos, los chimpancés. Su genoma apenas se diferencia del nuestro en un 1%. ¿Podría encontrarse en esa información, ese ADN distinto que tenemos respecto a los chimpancés, parte del secreto de lo que nos hizo humanos? Un estudio presentado esta semana (y publicado en biorxiv, es decir, aún sin haber pasado por una revisión por pares) apunta en esta dirección. El estudio analiza con herramientas bioinformáticas y técnicas de alto rendimiento unas regiones de nuestro genoma que presentan una característica peculiar que nos distingue de nuestros antecesores evolutivos.

Secuencias HAR

Los genomas de las especies están sometidos a mutaciones aleatorias que pueden transmitirse de generación en generación y, si son beneficiosas (o neutras) para el individuo, mantenerse en la población, siendo este uno de los fundamentos de la selección natural. De hecho estas mutaciones, cambios en nucleótidos de la secuencia de ADN, tienen lugar a un ritmo más o menos constante (como ya expliqué en este artículo).

Pero hace unos diez años se descubrieron en el genoma humano una áreas del ADN muy curiosas: aunque apenas habían variado en los mamíferos durante cientos de millones de años de evolución, ni siquiera en los primates, de repente en los humanos habían experimentado un gran número de mutaciones. Se había acelerado enormemente el ritmo de mutaciones, de ahí el nombre de regiones aceleradas humanas (HAR, del inglés human accelerated regions). Pongamos un ejemplo.

Recordemos que el genoma no es más (ni menos) que una secuencia construida a partir de cuatro nucleótidos distintos que podemos representar con las letras A, T, C y G (correspondientes a adenina, timina, citosina y guanina, respectivamente). Una de las primeras regiones HAR descubiertas, denominada HAR1, presenta la siguiente secuencia de 118 nucléotidos en los genomas de gallina y chimpancé (estas secuencias se leen de izquierda a derecha y de arriba a abajo):

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Fijémonos en que ambas secuencias son prácticamente idénticas, con únicamente dos diferencias (marcadas en verde) en los 118 nucleótidos. Tengamos en cuenta que el antecesor común de gallina y chimpancé (cuando se separaron ambas especies en la línea evolutiva) existió hace 300 millones de años. Sólo dos mutaciones en un periodo de tiempo tan extenso es realmente poco, por lo que se dice que esta región está muy conservada.De hecho, es prácticamente idéntica en todos los mamíferos. Esto suele pasar en zonas del ADN que juegan algún papel crítico en el funcionamiento celular y en las que algún pequeño cambio puede acarrear consecuencias graves.

Ahora comparemos las secuencias HAR1 de chimpancé y humana.

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¿No os parece curioso? En 300 millones de años sólo hay 2 mutaciones en la secuencia y, de repente, en tan solo 6 millones de años hay… ¡18 cambios! No sé a vosotros, pero mí no me salen las cuentas. Se ha producido una aceleración en la tasa de mutación, de ahí el nombre que se da a las secuencias HAR. ¿Cómo es posible que regiones tan conservadas durante cientos de millones de años en los mamíferos experimenten este cambio evolutivo tan repentino?

Las secuencias HAR son relativamente cortas (con un tamaño medio de unos 200 nucleótidos) y, desde las primeras 49 descubiertas en el año 2006, ahora se conocen unas 3000. Puede que penséis que, dado el aparente papel crítico que juegan estas secuencias y su resistencia a cambios durante millones de años, formen parte de la zona codificante del genoma, es decir, de los genes que contienen la información necesaria para fabricar las proteínas. Recordemos que sólo un 2% de nuestro genoma contiene la información necesaria para fabricar proteínas, siendo el resto elementos reguladores, secuencias repetitivas o, en general, el denominado ADN basura. Pero aquí también encontramos una sorpresa: la inmensa mayoría de las secuencias HAR aparecen en regiones no codificantes del ADN. Así pues, ¿qué papel juegan estas secuencias en nuestras células y cómo han contribuido a hacernos únicos como seres humanos?

Funciones de las secuencias HAR y evolución humana

Para conocer la importancia que tienen estas secuencias en el desarrollo humano, debemos conocer cuál es su función. Durante la última década se han estudiado cuáles son dichas funciones y parece ser que sí pueden haber contribuido a proporcionarnos algunas cualidades “humanas”.

Por ejemplo, la secuencia HAR1 que se mostraba en la figura anterior se expresa durante las semanas 7 y 18 de gestación y participa en la formación de la corteza cerebral. HAR1 se transcribe a una cadena de ARN, pero esta no se traduce a proteína, por lo que se cree que regula la expresión de otros genes. Recordemos que la corteza cerebral aumentó de tamaño durante la evolución humana y algunas de sus regiones son responsables de elementos específicos humanos como el de la producción y comprensión del lenguaje, pensamiento abstracto y se asocia a la propia inteligencia.

Comparación de los cerebros de chimpancé y humano. Imagen de Aida Gómez-Robles and José Manuel De La Cuétara.
Comparación de los cerebros de chimpancé y humano. Imagen de Aida Gómez-Robles and José Manuel De La Cuétara.

Otro ejemplo de esta influencia de las secuencias HAR en la evolución humana sería la región HAR2 (como veis, vamos en orden). En este caso, esta secuencia ni siquiera se transcribe a ARN, sino que actúa directamente como regulador de expresión. Se activa durante el desarrollo de tejidos embrionarios humanos, entre ellos los que modelan nuestros pulgares y muñecas, mientras que no presenta esta función en otros primates. Respecto a los chimpancés, nosotros tenemos más largo y móvil el pulgar, así como mayor movilidad en la muñeca. Esta es característica morfológica que nos diferencia de los chimpancés fue la que nos ayudó a fabricar herramientas.

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En la última década, varios estudios habían encontrado relaciones de este tipo, pero todos ellos eran laboriosos de realizar ya que había que estudiar cada región HAR (no te olvides, secuencias de ADN que ha experimentado un cambio muy profundo en humanos después de conservarse sin cambios durante millones de años) por separado. El estudio publicado esta semana por el grupo de la investigadora Katherine S. Pollard, descubridora de los primeras secuencias HAR, intenta resolver este problema. Para ello utiliza una técnica de alto rendimiento que permite analizar simultáneamente la activación de diversas secuencias.

Para conseguir este propósito, su equipo ha utilizado células de piel de chimpancé y humanas y las ha convertido en células madre pluripotenciales para, posteriormente, generar con ellas células precursoras neuronales de ambas especies. En estas neuronas estudiaron cómo afectaba la presencia de más de 700 secuencias HAR al desarrollo neuronal, simultáneamente. Para ello, observaban si la secuencia se activaba durante el desarrollo celular, y si lo hacía era porque estaba implicada en el desarrollo. Y los resultados indicaron que más del 40% de estas secuencias HAR eran importantes para el desarrollo neuronal.

Además, observaron que algunas secuencias HAR actuaban en sentido contrario en función de que fueran humanas o de chimpancé. Así, si una secuencia del chimpancé activaba un poco un gen, la equivalente humana lo activaba mucho. Y este era un efecto asociado a la propia secuencia, ya que ocurría lo mismo si, por ejemplo, se probaba una secuencia humana en una célula de chimpancé, ocurría lo mismo. Dicho de otra forma, las secuencias HAR actúan sobre sobre los mismos genes en los chimpancés que en humanos, pero en estos últimos el efecto es más acusado.

Pero parece que estas secuencias HAR nos hicieron humanos no solo para lo bueno, sino también para lo malo. Estos fragmentos reguladores se encuentran situados cerca de genes asociados a enfermedades como el autismo o la esquizofrenia, y se sospecha que pueden tener algún tipo de relación causal.

Así pues, parece que estas secuencias que, tras cientos de millones de años manteniéndose intactas, empezaron a experimentar muchos cambios justo en la aparición del ser humano, puede que hayan contribuido a que podamos escribir, recitar y disfrutar de una poesía o manipular el dispositivo con el que estás leyendo esta entrada. Es decir, a moldearnos como seres humanos.

Referencias científicas y más información

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