La maldición de las repeticiones de tríos

Trío de ases

—La prueba ha dado positivo —dijo su asesor genético.

Katharine Moser inspiró profundamente. Pensó que estaba tan preparada como cualquier otro ante el destino marcado por sus genes. Había asistido a una sesión de asesoramiento genético y visitado a un psiquiatra, tal y como le habían pedido en la clínica. También se había realizado un examen neurológico. Y, sin embargo, tal y como se dio cuenta en aquel momento, nunca había esperado realmente oír esas palabras.

—¿Y ahora qué hago? —preguntó Katharine.

—¿Qué le apetece hacer?

—Llorar

Katharine Moser acababa de ser diagnosticada con la enfermedad de Huntington a la edad de 23 años. Y sabía el futuro que le esperaba porque ya había vivido la enfermedad de su abuelo: tras una fase inicial con trastornos cognitivos, depresión, cambios de humor y pérdida de memoria a corto plazo, aparecerían los movimientos espasmódicos (coréicos, de ahí la denominación de corea de Huntington). Y si en su abuelo los primeros síntomas aparecieron a los 50 años, ella probablemente los padecería mucho más joven.

La enfermedad de Huntington

La primera vez que oí hablar de la enfermedad de Huntington (también conocida como baile de San Vito, como explica en este artículo Carmen Agustín) fue en la serie de televisión House. Los que la hayáis visto, quizás recordéis que es la enfermedad que padecía Trece (interpretada por Olivia Wilde). La maldición que supone padecer esta enfermedad, junto con la profecía genética que anuncia su llegada, tiene su origen en una excesiva repetición de tríos de nucleótidos. Y no es esta la única enfermedad provocada por esta maldición.

Para explicar cómo se origina la enfermedad de Huntington debemos entender unos conceptos básicos de genética molecular. Nuestro genoma se almacena en los núcleos de las células en forma de cromosomas, que se componen de una estructura en doble hélice de ADN. Los ladrillos con que está construida esta doble hélice se denominan nucleótidos y solamente hay cuatro distintos: adenina (A), guanina (G), timina (T) y citosina (C). Así pues, nuestro ADN estaría formado por una larga secuencia de “letras” A, G, T y C, secuencia que si escribiéramos toda seguida nos daría una “frase” de ¡3000 millones de letras! Sólo una pequeña parte de esta larga frase serían los genes, más o menos un 2%.

Un gen contiene la información necesaria para fabricar una proteína, que a su vez no es más que una secuencia de aminoácidos. Los genes primero se transcriben de ADN a ARN, cuyo alfabeto contiene las letras A, G, U y C (la conversión es sencilla: A pasa a U; T a A; C a G; y G a C). A continuación, cada grupo de tres letras en el gen (también llamado triplete o codón) se traduce a uno de los 20 aminoácidos (ver figura siguiente). Por ejemplo, el triplete CAG se acaba traduciendo al aminoácido glutamina. Por último, los aminoácidos se ensamblan entre sí para construir la proteína.

Imagen modificada de esta fuente. Derechos de la imagen original: © Pearson Education, Inc., publishing as Benjamin Cummings.

Probablemente habrás oído que existen enfermedades genéticas que se deben a la mutación de uno o varios nucleótidos del ADN (es decir, en alguna posición del genoma una de las “letras” A, G, T o C se cambia por otra. En ese caso, la proteína que se fabrica no es correcta y ello da lugar a la enfermedad). Pero los cambios que pueden ocurrir en nuestro genoma y causar alguna enfermedad pueden ser bastante más complejos que el cambio de un nucleótido por otro. Es lo que ocurre con enfermedades como el Huntington.

Algunos de nuestros genes presentan, curiosamente, un cierto número de repeticiones consecutivas de tripletes de nucleótidos, de codones. Por ejemplo, en el gen que codifica la proteína huntingtina (cuya función es desconocida, pero se sabe que causa la enfermedad de Huntington) se repite el codón CAG, que ya hemos dicho que acaba aportando el aminoácido glutamina a la proteína en construcción.

El gen de la huntingtina presenta en una persona sana entre 9 y 37 repeticiones del patrón CAG. En la imagen se esboza una secuencia con 12 repeticiones.

Cualquier persona sana presenta en este gen un máximo de 37 repeticiones de tripletes. Pero ocasionalmente la descendencia de un individuo con ese límite máximo, por un error de replicación del ADN, puede superar esta cifra y padecer la enfermedad. Y a partir de ahí empieza una espiral de errores que conduce a que los hijos de las personas enfermas acumulen más tripletes que sus padres, lo cual se traduce en un inicio de los síntomas más temprano y en que estos sean más graves, fenómeno denominado anticipación genética. Dicho de otra forma, si un enfermo comienza a padecer los síntomas del Huntington a los 60 años, si su hijo hereda el gen defectuoso la padecería antes de esa edad (por ejemplo, los 50) y su nieto mucho antes (digamos los 40). Incluso es posible prever con un cierto grado de error a qué edad se empezarán a sufrir los síntomas del Huntington contando las repeticiones de tripletes.

(a) Los puntos de la gráfica representan la edad de aparición de la enfermedad de Huntington en función del número de repeticiones CAG en el gen de la Huntingtina (b). Las fotos muestra a una familia (abuelo, madre e hija, de izquierda a derecha) con Huntington, y se tomaron en el momento de diagnóstico de la enfermedad. Imagen obtenida de este artículo.

Pero la enfermedad de Huntington no es la única que se produce por un exceso de repetición de tripletes de nucleótidos.

Distrofia miotónica

Dave Anderson fue un diputado laborista en el parlamento británico. En un artículo para el Daily Mail relató la terrible experiencia de su familia con la distrofia miotónica, otra enfermedad relacionada con el exceso de repeticiones de tripletes. Esta patología afecta a la masa muscular, que presenta debilidad y cierto grado de atrofia, incapacidad de los músculos para relajarse rápidamente tras contraerse, y suele estar asociada a cataratas y mal funcionamiento del corazón. El patrón que se repite en este caso es CTG, que en individuos sanos varía entre 5 y 37 repeticiones. A partir de este límite superior, el genoma se desestabiliza y pueden aparecer síntomas de la enfermedad, cuyos afectados presentan entre 44 y32000 repeticiones.

En su artículo, Dave Anderson cuenta cómo la enfermedad ha afectado hasta el momento a diez personas de su familia (entre los que no se encuentra él). En el árbol genealógico que incluye se puede comprobar el efecto de la anticipación genética en la muerte cada vez más temprana de los miembros afectados de nuevas generaciones.

Más repeticiones malditas

Existen más enfermedades que se derivan de la repetición excesiva de tripletes de nucleótidos. A continuación se muestra una tabla con algunas de ellas.

Datos extraídos de esta fuente .

¿Y por qué tripletes? ¿Por qué no bloques de dos, cuatro o cinco nucleótidos? La respuesta a esta pregunta requeriría algo más de espacio, pero podemos decir que tiene relación con que en la traducción de ARN a proteína cada aminoácido se traduce de un grupo de tres nucleótidos. Pero lo cierto es que sí que hay bloques de tamaños distintos a tres.

Las enfermedades asociadas a exceso de repeticiones de tripletes son un caso particular de variaciones en el número de copias de segmentos de ADN (CNV, copy number variations). Existen casos realmente complejos de enfermedades causadas por cambios en repeticiones de bloques totalmente distintos a los vistos hasta ahora. Por ejemplo, en la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD) los bloques no son de tres nucleótidos, sino de unos ¡¡3300!!. Las personas sanas presentan entre 11 y 150 repeticiones y las enfermas (al contrario de lo que ocurre en las patologías asociadas a repeticiones de tríos) presentan menos repeticiones, entre 1 y 10. Es decir, la enfermedad no aparece por un exceso de repeticiones, sino por un defecto.

Imagen adaptada de este artículo.

Por desgracia, actualmente no existe cura para estas enfermedades y los tratamientos se limitan a paliar los síntomas. Mientras no lleguen avances en la investigación de estas enfermedades, seguirán siendo una auténtica maldición para quien las herede cuando se repartan las cartas de los genes.

Bibliografía

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