No es lo mismo un transgénico que un organismo editado genéticamente

Por Lluis Montoliu, el 1 julio, 2019. Categoría(s): Biología • Ciencia • Divulgación • Genética • Tecnología
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Las herramientas de edición genética CRISPR cortan el ADN en lugares precisos del genoma. Fotografía: Lluís Montoliu

Hace unos días desarrollé un hilo en twitter con el que intentaba explicar las diferencias entre organismos transgénicos y organismos editados genéticamente, por ejemplo con las herramientas CRISPR. Son conceptos que habitualmente se confunden, pero que conviene conocer, pues de la confusión derivan bastantes de los problemas administrativos y legales que tenemos aquí en Europa en estos momentos. El hilo tuvo bastante repercusión y he decidido convertirlo en un artículo aquí en este blog de Naukas, donde podré aportar todos los matices e información complementaria que la red social de mensajes de 280 caracteres no permite.

En ciencia las opiniones no importan. Son los hechos, los datos, lo que realmente importa. Podemos opinar que nuestro planeta es esférico o plano, pero la Tierra seguirá siendo una esfera, ligeramente achatada por los polos y ligeramente abultada por el ecuador, pero una esfera. Nos puede parecer que la velocidad de la luz en el vacío es demasiado alta, o demasiado baja, pero el valor aproximado de 300,000 km/s seguirá siendo válido y utilizándose como una de las constantes universales. Nos guste más o menos. Lo expresaba de manera muy directa el astrofísico y divulgador Neil deGrasse Tyson, en su famosa frase: “The good thing about science is that it’s true whether or not you believe in it” (Lo bueno de la ciencia es que es verdad, creas o no en ello).

Lo que parece incuestionable en áreas del saber como la física suele ser sin embargo objeto constante de debate en otras disciplinas, como la biología. Conceptos como el de transgénesis o los transgénicos se usan y aplican inopinadamente en muchas situaciones, vengan o no a cuento. Y es importante aclararlo. Un organismo (animal/planta/hongo/bacteria…) transgénico es aquel al que le hemos añadido un gen nuevo, que, por ejemplo, puede ser de la propia especie. Como la recuperación que se observa de la pigmentación en ratones al añadir el gen de tirosinasa activo sobre animales albinos, que son mutantes para ese gen. En la primera figura que aparece debajo de este texto se puede observar que al añadir una copia funcional de ese gen complementamos el déficit de tirosinasa causado por la presencia de una mutación en ese gen en los ratones albinos.

Un animal transgénico es aquel al que le hemos añadido un gen (que puede ser de la misma especie) para complementar una función génica que no está operativa, como la corrección del albinismo en estos ratones mutantes en el gen de la tirosinasa. Los ratones transgénicos recuperan la pigmentación al haber adquirido la copia funcional del gen de la tirosinasa. Esquema: Lluís Montoliu

En el ejemplo aparecen ratones, pero sería exactamente igual si estuviéramos hablando de hongos, de plantas o de bacterias. A una planta de tomate se le añade un gen externo que le aporta unas características nuevas y esa planta de tomate resultante es transgénica, y al fragmento de ADN incorporado lo llamaremos transgén. A veces, el gen externo o transgén que le añadimos al organismo proviene de otra especie, como el gen GFP (siglas en inglés del gen de la Proteína Verde Fluorescente, Green Fluorescent Protein) de la medusa Aequorea victoria (que brilla en la oscuridad para atraer a sus presas y aturdirlas con sus tentáculos) que confiere una fluorescencia verde característica a los organismos transgénicos resultantes. Estos ratones verdes fluorescentes, que se muestran en la siguiente imagen son muy útiles en experimentos de biomedicina regenerativa, dado que todas sus células son verdes, y se les puede seguir la pista en otro individuo (en experimentos de trasplantes) muy fácilmente. Los investigadores descubridores de la GFP recibieron el Premio Nobel de Química en 2008.

Ratón transgénico al incorporar el gen (transgen) GFP de la medusa A. victoria, que le permite producir esa fluorescencia verde característica. Esquema: Lluís Montoliu

Todos estos organismos a los que se les ha añadido deliberadamente un gen externo son transgénicos. Ahora bien, desde 2013 conocemos la tecnología CRISPR de edición genética que permite editar y cambiar a voluntad cualquier letra de cualquier gen de cualquier organismo. Por ejemplo, cambiando una C por una G del gen tirosinasa generamos ratones albinos editados genéticamente, porque la G produce un cambio en la proteína codificada que ya no es funcional. O, si por el contrario, editamos con CRISPR la G del gen de tirosinasa de un ratón albino podemos restaurar la C que corresponde a la variante genética funcional del gen, y recuperar la función del mismo y la pigmentación del ratón. Estos dos últimos ejemplos son ratones (organismos) editados genéticamente, pero no son organismos transgénicos. No hemos insertado ningún gen, tan solo hemos modificado la secuencia genética de un gen propio de la especie, de un gen del ratón, en su ubicación natural en el genoma. No son ratones transgénicos, son ratones editados genéticamente. No importa nuestra opinión.

Editando el gen de la tirosinasa en un ratón pigmentado y substituyendo una C por una G mediante CRISPR generamos un ratón editado genéticamente y albino. Esquema: Lluís Montoliu.
Editando el gen de la tirosinasa en un ratón albino y substituyendo una G por una C mediante CRISPR generamos un ratón editado genéticamente y pigmentado. Esquema: Lluís Montoliu.

La edición genética nos permite modificar, a voluntad, cualquier posición de cualquier gen de cualquier organismo. Las herramientas CRISPR hacen que esta edición genética sea sencilla, asequible y realizable. Pero es importante darse cuenta que no estamos añadiendo ningún gen externo, por lo tanto no se trata de organismos transgénicos. Tan solo estamos modificando alguna letra del gen de interés, bien sea para inactivarlo o para reactivarlo, como se muestra en los ejemplos con ratones. Lo mismo ocurriría si se tratara de plantas, hongos o bacterias. Y, quizás para sorpresa de muchos, una vez editado genéticamente con CRISPR un gen y, por ejemplo, restaurada su variante genética funcional (la C en el gen de tirosinasa) resulta científicamente imposible distinguir un organismo editado de su homólogo silvestre. En lo relativo a este gen los individuos son genéticamente idénticos. No se pueden diferenciar con ningún test analítico.

Un ratón pigmentado silvestre y un ratón editado genéticamente con la variante funcional del gen de la tirosinasa son genéticamente idénticos. Esquema: Lluís Montoliu.

El motivo de preparar este artículo es para intentar explicar con sencillez el absurdo que representa en 2019 aplicar una Directiva Europea (2001/18/CE) que se gestó en los 90 y que entró en vigor en 2001, 12 años antes de que se descubriera la tecnología CRISPR, que no se empezó a utilizar hasta el año 2013. Los organismos editados no son transgénicos. Opinemos lo que queramos opinar. Claro que también pueden obtenerse organismos trangénicos con la tecnología CRISPR, si usamos la edición genética para introducir nuevos genes. Pero, generalmente, las técnicas CRISPR se usan para inactivar o modificar sutilmente genes propios de la especie, replicando y trasladando variantes existentes entre diferentes razas o variedades. Si se usan para añadir genes entonces sí que estaríamos hablando de organismos editados y transgénicos.

Naturalmente, el trasiego de estas variantes genéticas también podría haberse obtenido mediante cruces y selección genética, a la manera tradicional, que es la que se han usado los mejoradores genéticos desde hace muchos años. Pero nos llevaría muchísimas generaciones, no solo movilizar la variante deseada sino segregar cualquier otro carácter genético arrastrado que no deseáramos, que es el principal problema de la mejora genética clásica. Lo que conseguimos con la edición genética con CRISPR es realizar este traslado o trasiego de variantes genéticas entre razas o variedades animales/vegetales de forma mucho más precisa, limpia y controlada. Mucho más que con los métodos de mutagénesis tradicionales (radiación, agentes químicos que alteran el ADN,…) considerados seguros por la misma Directiva Europea 2001/18/CE.

La irradiación o mutagénesis química que causan numerosas mutaciones en el genoma de plantas han sido el origen de muchas variedades que tenemos hoy en día en el supermercado. Se pueden revisar más de 3,300 variedades obtenidas por mutagénesis tradicional en esta base de datos de la Agencia Internacional de Energia Atómica. Ignoramos mayormente qué modificaciones portan pero las consideramos seguras, y son una excepción para la Directiva 2001/18/CE. Esta normativa, que regula la liberación de Organismos Modificados Genéticamente (OMG) considera la mutagénesis tradicional una excepción y exime a todos esos organismos así obtenidos de tener que preparar el costoso (en todos los sentidos) dossier para poder aprobarlos. Estamos hablando de unos estudios de evaluación de riesgos y toxicidad que pueden llegar a costar 15 millones de euros y extenderse durante 10 años.

Sentencia del Tribunal de Justicia de la Unión Europea, sobre el asunto C-528/16, conocida el 25 de julio de 2018.

El Tribunal de Justicia de la Unión Europea determinó el pasado 25 de julio de 2018, sin fundamento científico, que los organismos editados genéticamente debían ser considerados transgénicos y, por ello, quedar sujetos a la muy estricta regulación y obligaciones (presentación de dossieres, etc…) que, de facto, los ha bloqueado desde 1998. Fuimos muchos los que reaccionamos de inmediato tras conocer la sentencia. Yo expliqué lo que creo es un error monumental que nos iba a hacer perder otro tren de la innovación en Europa, en una tribuna que se publicó en Materia-El País. Mi colega Josep Casacuberta (CRAG, Barcelona) hizo lo propio con otra tribuna en SINC, en la que fue igual de explícito sobre las consecuencias que esa sentencia iba a tener para el sector agroeconómico europeo. En ambos casos sugeríamos la modificación de la Directiva, como solución al problema, al no ser la sentencia recurrible. Por eso es tan importante promover la actualización, revisión o el cambio de interpretación que se hace habitualmente de la Directiva Europea 2001/28/CE. Para que también desde Europa podamos beneficiarnos de la revolución CRISPR.

La sentencia no tiene fundamento científico, pero obviamente sí tiene fundamento jurídico. Parte del problema es la definición que se acordó para Organismo Modificado Genéticamente (OMG). En la Directiva Europea 2001/18/CE se define OMG como “el organismo, con excepción de los seres humanos, cuyo material genético haya sido modificado de una manera que no se produce naturalmente en el apareamiento ni en la recombinación natural”. Con esta definición, cualquier modificación genética que se haya introducido en un organismo, mediante transgénesis o mediante edición genética, que, según la Directiva, son métodos “no naturales”, deberá conducir a denominar al organismos resultante como OMG. Por eso concluye que los organismos editados genéticamente también son OMG. En el artículo 3 aparecen las exenciones y se dice “La presente Directiva no se aplicará a los organismos obtenidos mediante las técnicas de modificación genética que se enumeran en el Anexo I B”. Y cuando uno va a revisar el Anexo IB se encuentra que enumera: “1) Mutagénesis. 2) Fusión (incluida la fusión de protoplasto) de células vegetales de organismos que puedan intercambiar material genético mediante métodos tradicionales de multiplicación”. Es decir, la mutagénesis (por radiación, mediante agentes químicos…), de la que no sabemos, ni controlamos, qué mutaciones produce en los organismos mutagenizados, se considera segura y exenta del cumplimiento de la Directiva. Pero, soprendentemente, la tecnología CRISPR, que es mucho más precisa y controlada no se considera segura ni se exime de las obligaciones de la Directiva, asumiéndose (de nuevo sin fundamento científico) que puede causar alteraciones en la salud humana y/o en el medio ambiente similares a las de los transgénicos (que no han causado ninguna alteración en más de 25 años de explotación, liberación y consumo), y que, a pesar de ello, ignorando las evidencias numerosas que hay en contra de seguir asumiendo esas alteraciones, cuyos riesgos y posibles consecuencias deben ser evaluados antes de decidir si puede autorizarse la liberación y comercialización de ese organismo editado. Absurdo. No tiene ningún sentido, desde el punto de vista científico. Lo más sencillo sería considerar a los organismos editados genéticamente, obtenidos mediante la tecnología CRISPR, exentos también de las obligaciones de la Directiva, como el resto de organismos también obtenidos por otros tipos (muchos menos seguros y controlados) de mutagénesis.

Desde que se conoció la sentencia se han sucedido las críticas y los posicionamientos en contra de la misma, reclamando la modificación de la Directiva Europea. En este tema es importante reseñar que nuestro país ha hecho bien sus deberes. Tanto desde el Consejo Interministerial de OMGs, en colaboración con la Comisión Nacional de Bioseguridad (en el Ministerio para la Transición Ecológica), como desde Ministerio de Agricultura, Pesca y Alimentación, como desde la Agencia Estatal de Investigación se han promovido declaraciones en ese sentido: la necesidad de modificar la Directiva Europea de 2001. Ahora solamente falta que todas estas llamadas a modificar la Directiva, toda la movilización de científicos y asociaciones del sector agroeconómico también tengan impacto en la Comisión Europea. Nos jugamos nuestro futuro. No podemos perder otra vez el tren de la innovación. Si Europa prohibe, bloquea o dificulta el uso de las nuevas tecnologías de edición genética, las empresas biotecnológicas del sector se irán a otros países donde puedan aplicarlas. Y finalmente acabaremos comprando los productos editados a proveedores externos, de fuera de Europa, sin permitir que nuestras empresas puedan beneficiarse de la revolución tecnológica en la que estamos ya instalados.

Francisco Barro, investigador del Instituto de Agricultura Sostenible del CSIC en Córdoba, responsable de la producción de trigo transgénico y también de trigo editado genéticamente con CRISPR con bajo contenido en gluten, para el consumo por parte de personas con celiaquía. Fotografía: ChileBIO

Comentario final: si alguien piensa que la legislación actual y esta sentencia del mes de julio pasado no tienen efecto en nuestro día a día que se lo pregunte a Francisco Barro, investigador del Instituto de Agricultura Sostenible del CSIC, en Córdoba, responsable de varios tipos de trigos transgénicos (con la tecnología de ARN interferente) o editados genéticamente (con la tecnología CRISPR) en los que se ha reducido substancialmente la presencia de gliadinas, proteínas del grano que constituyen el gluten y provocan una reacción patológica de rechazo en personas con la enfermedad celíaca. Las harinas de estos trigos, con un contenido muy reducido en gluten, se han usado para hacer pan. Estos panes podrían ya ser consumidos cuando se completen los ensayos clínicos que se están abordando, con éxito. Sin embargo, difícilmente estos panes verán la luz en Europa. Y las personas celíacas deberán esperar a que empresas de EEUU acaben produciéndolos y vendiéndoselos desde fuera de Europa, a pesar de que el trigo del que derivan fue diseñado y producido en Europa, en España, en Córdoba. Algo que podría ser beneficioso y utilizable inmediatamente por los celíacos no puede aprobarse en Europa por la legislación que tenemos y mantenemos, que ahuyenta a las empresas biotecnológicas. ¿Se necesita un contrasentido mayor para modificar la Directiva?



Por Lluis Montoliu, publicado el 1 julio, 2019
Categoría(s): Biología • Ciencia • Divulgación • Genética • Tecnología
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