El síndrome 22q11

Por Guillermo Peris Ripollés, el 6 noviembre, 2019. Categoría(s): Biología • Divulgación • Medicina
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Aunque María nació aparentemente sana, a las dos semanas del parto hubo que ingresarla de nuevo en el hospital tras serle detectado un soplo cardíaco en una revisión rutinaria. El pediatra la derivó al cardiólogo, quien encontró un problema de corazón del que fue operada cuando apenas tenía un mes de vida.

A los pocos meses, sus padres notaron que (al contrario que su hermano a esa edad) no balbuceaba, no trataba de pronunciar ninguna palabra. Al año y medio se le diagnosticó apraxia del habla y empezó un tratamiento con logopedas. Los inicios en el colegio tampoco fueron fáciles: María tenía problemas de aprendizaje, en particular en matemáticas y lengua. Tras varios cambios de especialista, un neurólogo le sugirió que se hiciera una prueba genética, sospechando que por su historial y ciertos rasgos faciales característicos hubiera un problema cromosómico subyacente. Tras unas semanas de espera llegó el resultado: María padecía el síndrome 22q11.2. Tras el diagnóstico, María ha recibido ayuda para lidiar con todos los síntomas a que da lugar este síndrome.

María es un personaje ficticio basado en múltiples testimonios de afectados por el síndrome 22q11. Podéis encontrar historias reales en las webs de la asociación española e internacional del síndrome 22q11.

El síndrome de deleción 22q11.2

Es bastante probable que no hayáis oído hablar nunca del síndrome de deleción 22q11.2 (abreviado a 22q11 o incluso 22q). Es una enfermedad rara que afecta aproximadamente a un nacimiento de cada 4000, aunque se cree que este número podría ser aún mayor, y es la patología cromosómica más común después de la trisomía que da lugar al síndrome de Down. Y pese a esta relativamente alta prevalencia, es una absoluta desconocida.

El síndrome 22q11.2 se debe a la desaparición completa de un fragmento del cromosoma 22 en uno de sus brazos largos (o brazos q), en concreto la región 11.2. Lo más habitual es que se pierdan unos tres millones de bases, aunque también ocurren con frecuencia eliminaciones de 1.5 millones de bases. Esta pérdida suele producirse durante la meiosis, en el proceso de fabricación de los gametos sexuales en que se pasa de las dos copias de los cromosomas que todos tenemos en nuestras células a una sola copia.

En la imagen se señala el fragmento que desaparece en el síndrome 22q11. Basta con que el borrado se produzca en uno de los dos cromosomas 22 (fuente).

Sí, desaparece un fragmento completo de un cromosoma. Si seguimos la metáfora que asemeja el genoma a una biblioteca que contiene toda la información necesaria para fabricar una persona, esto equivaldría a perder varios tomos. ¿Por qué ocurre esto con tanta frecuencia en la región 22q11.2? Al parecer se debe a que en los límites del bloque eliminado hay secuencias cortas repetidas de ADN que “confunden” a la maquinaria celular que copia la información genética, “olvidándose” de copiar este fragmento.

En el síndrome 22q11.2 desaparece un fragmento grande del brazo largo del cromosoma 22 (fuente).

¿Y qué problemas padecen los afectados de esta patología? Pues una variedad de síntomas tan diversa que complica enormemente su diagnóstico y que ya se manifiestan desde el mismo nacimiento. Los más frecuentes son:

  • Inmunodeficiencias (75%).
  • Problemas cardíacos congénitos (75%).
  • Hipocalcemia asociada a hipotiroidismo (50%).
  • Anomalías en el desarrollo del paladar (60%).
  • Problemas de deglución y alimentación (30%).

Además, los niños con este síndrome presentan retrasos en el desarrollo y dificultades en el aprendizaje y habla, y en torno al 30% son diagnosticados con esquizofrenia durante la adolescencia. La diversidad de síntomas es tan grande que históricamente se creía que eran patologías distintas, por lo que este síndrome ha recibido distintos nombres: síndrome de DiGeorge, velocardiofacial o de Shprintzen, entre otros.

Niño con el síndrome 22q11 con los rasgos faciales habituales de la enfermedad: nariz con puente ancho y aspecto tubular y boca pequeña (fuente).

Todos estos síntomas se deben a que con la pérdida cromosómica desaparecen en torno a 50 genes con funciones diversas. Voy a dedicarle un poco de atención a uno de estos genes, pero para ello antres os tengo que hablar del microARN.

microARN

Ya os hablé en un artículo anterior de los microARN. Son secuencias cortas de unos 20-24 nucleótidos de ARN que se encargan de regular la expresión génica, es decir, deciden qué proteínas se fabrican según el tipo de célula. Dejadme que lo explique un poco mejor.

Un gen contiene la información necesaria para fabricar una proteína, codificada como una secuencia de nucleótidos en el núcleo de nuestras células. Cuando la célula da la orden de fabricar una determinada proteína, la secuencia de ADN del gen (recordemos, formada por los nucleótidos/letras A, C, T y G) se transcribe a una cadena complementaria de ARN (en este caso, nucleótidos A, C, U y G), conocida como ARN mensajero. Esta cadena de ARN sale del núcleo y llega al citoplasma, donde los ribosomas la traducen a proteína.

El microARN comprende unas secuencias de ARN de tan solo 20-24 nucleótidos que se pegan a cadenas de ARN mensajero asociadas a unos genes concretos (denominados genes objetivo), impidiendo que la maquinaria que traduce a proteínas pueda hacer su trabajo. Se dice que estas pequeñas moléculas regulan la expresión génica, ya que (junto con otros mecanismos) controlan qué proteína se fabrica y en qué cantidad.

En esta imagen se representa cómo una secuencia de microARN se una a una hebra de ARN mensajero e impide que un ribosoma la traduzca a proteína. Imagen modificada de Wikipedia Commons (fuente).

En este vídeo puedes seguir una animación en la que se representa cómo el microARN regula la expresión génica bloqueando los ARN mensajeros.

¿De dónde provienen estas pequeñas secuencias de ARN? Pues también están codificadas en distintas posiciones de nuestro genoma. Pero el proceso para su obtención es algo más complejo que la transcripción de ADN a ARN. Os lo explico brevemente a continuación (podéis saltar la siguiente sección si la veis demasiado compleja, no es fundamental para lo que quiero explicar).

La vida de los microARN: nacen, decrecen y matan

La vida de los microARNs es muy curiosa. Como si fueran un Benjamin Button celular, evolucionan reduciendo su tamaño hasta que alcanzan su madurez siendo secuencias realmente pequeñas.

El nacimiento de un microARN se produce en el núcleo, en algún cromosoma en el que esté almacenada su información en forma de ADN. La enzima ARN polimerasa II lo transcribe a una secuencia de ARN relativamente larga que puede llegar hasta un millar de nucleótidos. En esta secuencia, que se conoce como microARN primario (pri-miRNA) ya se puede observar que su estructura adopta una forma de doble hélice con tirabuzón, como si fuera el alambre de una botella de cava.

Esta secuencia pri-miRNA a continuación pasa por un complejo de varias proteínas, entre las que destacan DGCR8 y Drosha, que va a cortar los extremos dejando solo la estructura de doble hélice con tirabuzón. A este complejo, por cierto, se le conoce como microprocesador.

Estructura del microprocesador con las proteínas DROSHA y DGCR8 (fuente). Fijaos en que se distingue la forma del pri-miRNA que hemos descrito anteriormente. Este microprocesador corta el pri-miRNA por los extremos señalados como 5’ y 3’.

La estructura resultante tras ser cortada por el microprocesador, que se conoce como pre-miRNA, pasa ahora a tener unos 70 nucleótidos. Entonces viaja fuera del núcleo acompañada por una proteína conocida como exportina 5. Una vez en el citoplasma, la proteína DICER corta el tirabuzón dejando solo la estructura de dos hebras de ARN de unos 22 nucleótidos.

Imagen modificada de esta fuente.

La estructura de dos hebras de ARN resultante se ensambla en una proteína conocida como AGO (de ArGOnauta), donde pierde una de las dos hebras convirtiéndose en la forma madura de microARN con unos 22 nucleótidos. Al complejo del microARN y la proteína AGO se le conoce como RISC.

Imagen modificada de esta fuente.

El complejo RISC busca por el citoplasma secuencias de ARN mensajero (ARNm) que están intentando traducirse a proteínas. La secuencia de microARN se aparea con el ARNm e impide que la traducción a proteína tenga lugar, regulando así la expresión génica.

Imagen modificada de esta fuente.

DGCR8 y síndrome 22q11

¿Y qué tiene que ver toda esta historia de la biogénesis de microARN con el síndrome 22q11? Recordemos (sobre todo para los que os saltasteis la sección anterior) que para la fabricación de microARN y, en consecuencia, para la regulación de la expresión génica, se requieren varias proteínas, entre ellas DGCR8. Según un estudio reciente publicado en Nature, esta proteína juega también un papel importante en el envejecimiento celular y podría representar una nueva diana terapéutica para aliviar los trastornos relacionados con el envejecimiento humano.

DGCR8 son las siglas de DiGeorge syndrome critical region 8. ¿Te suena el nombre de síndrome de DiGeorge? Es uno de los nombres con el que se conoce al síndrome 22q11. Y es que el gen que produce la proteína DGCR8 es uno de los eliminados en la deleción del cromosoma 22 que da lugar a este síndrome. Y si queremos entender esta enfermedad necesitamos saber qué papel juega esta proteína no expresada en las células de estos enfermos.

Actualmente tenemos estudios en animales que indican cuál sería ese papel. Por ejemplo, algunos experimentos con ratones en los que se ha “anulado” una de las dos copias del gen DGCR8. En estos animales se observan problemas en la formación de neuronas que dan lugar a trastornos cognitivos y de comportamiento, y que señalarían la deficiencia de DGCR8 como una de las responsables del elevado número de casos de esquizofrenia en enfermos de 22q11.

Hemos de tener en cuenta que las secuencias de microARN juegan un papel muy importante en el desarrollo embrionario, en concreto en la diferenciación de células pluripotenciales (células que pueden convertirse en cualquier tipo celular). Un grupo de estas células constituyen la denominada cresta neural en el embrión, cuyas células migran y se diferencian en distintos tejidos como neuronas, huesos y cartílagos de la cabeza, músculo liso o glándulas endocrinas. Los afectados por el síndrome 22q11 padecen una amplia variedad de síntomas, asociados en gran parte a células originadas en la cresta neural.

A pesar de todos estos avances en investigación, aún nos falta mucho por entender de la importancia de los microARNs y la proteína DGCR8 en el síndrome 22q11. En particular, hace falta más investigación con células embrionarias humanas. En el grupo de investigación del centro GENYO con el que colaboro trabajamos para entender cuál es el papel de la proteína DGCR8 en la regulación de la expresión génica y cómo afecta a los fenotipos de las personas que padecen esta enfermedad.

El grupo de Biología de retroelementos LINE-1 de GENYO. De izquierda a derecha, Laura, Marta, yo, Sara, Cholo, Meri, Pablo y Álex.

Para más información sobre el síndrome 22q11.2 os animo a visitar la página web de la asociación española, https://www.22q.es. También os animo a asistir a la sexta edición de Desgranando Ciencia que se celebrará en la facultad de ciencias de la Universidad de Granada los días 22 y 23 de noviembre (y cuyo programa podéis encontrar aquí) en el que Sara R. Heras dará una charla sobre el síndrome 22q11.2.

Referencias



Por Guillermo Peris Ripollés, publicado el 6 noviembre, 2019
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