Una historia viral: de la farmacología a la edición genética

Por Colaborador Invitado, el 3 enero, 2020. Categoría(s): Biología • Divulgación • Genética
Nueva York en la década de los ’80

Nueva York. Verano de 1981. Un grupo de médicos se encuentra con casos raros de neumonía y un tipo de cáncer conocido como sarcoma de Kaposi en pacientes varones sin un historial clínico relevante. Todos los pacientes experimentan fiebre, pérdida de peso, dolores e inflamación de las glándulas y, lo que es peor, parece que al enfermo le desaparezcan las defensas inmunológicas. La velocidad con la que aparecen nuevos casos es preocupante y, aunque no se sabe cuál es la causa, hay una correlación estadística con la homosexualidad, pues 7 de cada 10 casos son varones gays con una vida sexual activa y promiscua. ¿Qué puede estar pasando?

Con todos estos datos, la comunidad médica confirmó lo que se temía. Se trataba de un nuevo virus al que denominaron Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), pero ¿por qué se detectaban tantos casos en la comunidad gay? Realmente, el VIH es una entidad biológica que se originó como una cepa mutante emparentada evolutivamente con otro virus muy parecido que infectaba a monos, el Virus de la Inmunodeficiencia en Simios (VIS). Existen evidencias de que la primera vez que los humanos contrajeron el virus fue por contacto con monos en África, probablemente al tenerlos como mascotas.1 Desde el continente africano, el VIH cruzó el Atlántico en alguna excursión que hicimos hasta América… ¡et voilà! Al llegar a Estados Unidos, el VIH se encontró con una fiesta increíble: un lugar que aunaba el movimiento de liberación sexual, la promiscuidad y lo poco que se sabía de este nuevo bicho. Sin comerlo ni beberlo, el VIH había llegado al paraíso perfecto donde podía infectar a otros humanos a su antojo. Ciertamente, a los virus no les importan nuestras orientaciones sexuales, por lo que infectan indiscriminadamente. Pero cuando llegó accidentalmente a la comunidad homosexual, donde abundaban las relaciones de sexo polígamas, el VIH encontró una de las mejores maneras de expandirse aprovechando la filosofía del amor libre que se practicaba en aquel entonces. Desgraciadamente, la desinformación sobre el virus contribuyó todavía más a la estigmatización de los contagiados. Pero antes de continuar con esta historia, debemos aclarar qué hacen los virus.

Al igual que los ordenadores o los móviles, las células de nuestro cuerpo están compuestas por un software en el que están codificadas las instrucciones (el ADN) y por un hardware (diversas proteínas), que ejecuta esas instrucciones. Los virus, sin embargo, son algo así como un software que no tiene hardware. Dicho de otro modo: los virus tienen las instrucciones para dividirse y expandirse, pero sin la maquinaria biológica adecuada les es imposible. Por ello, necesitan infectar a animales, plantas o bacterias para secuestrar sus proteínas y poder ejecutar sus propias instrucciones.

El VIH tiene especial fijación por las células del sistema inmunitario. Para infectar a un nuevo individuo, el VIH invade las células del sistema inmunitario, secuestra su maquinaria, su metabolismo y su energía para simplemente hacer más copias de sí mismo. Un proceso que se cepilla a su paso a nuestras preciadas células de defensa causando los desagradables síntomas de una enfermedad mortífera: el SIDA (Síndrome de la Inmunodeficiencia Adquirida). En la fase aguda de la enfermedad, el VIH logra replicarse con la técnica del caballo de Troya y debilita nuestro ejército de células inmunitarias. En este punto, los ganglios linfáticos se dedican a generar nuevos linfocitos T, unos guerreros celulares capaces de orquestar una defensa inmunitaria robusta que frena momentáneamente el virus. Este hecho hace que el paciente experimente algo de mejoría y da lugar a una fase crónica de la enfermedad. Pero el VIH es capaz de dividirse a muchísima velocidad. Y será allí, en los ganglios linfáticos, donde se libre una batalla más grande que la del Abismo de Helm en El Señor de los Anillos. Guerreros T contra viriones VIH. Una batalla crítica en la que, si el número de linfocitos T en combate disminuye demasiado, el sistema inmunitario será incapaz de volver a generar nuevos linfocitos. Inevitablemente, una vez que estos linfocitos han sido debilitados y la generación de guerreros ha sido bloqueada, una horda de bacterias oportunistas encontrará vía libre para campar a sus anchas en el organismo y causar infecciones.

¿Cómo podemos entonces detener a este virus antes de que nos produzca SIDA?, ¿cómo podemos ayudar al organismo en esa batalla tan apocalíptica? Antes de sacar la artillería pesada, debemos recordar que los virus utilizaban nuestra maquinaria de proteínas cuando nos infectaban. Por tanto, si atacamos su maquinaria para hacer copias de sí mismo, en realidad nos estaremos atacando a nosotros mismos. Así que los investigadores se pusieron manos a la obra para encontrar procesos clave en los que el VIH no estuviera utilizando nuestras proteínas. Había que hilar fino, pero ya en 1987 se aprobó el primer fármaco capaz de inhibir selectivamente el VIH: la zidovudina.2  La zidovudina es un fármaco que actúa como un cebo químico para el VIH, pues la población de virus invasora lo empieza a tomar como si fuera rica comida para crecer y multiplicarse. Lo que no sabe el VIH es que la zidovudina tiene una modificación química que provoca que, al intentar comérsela, éste se quede totalmente bloqueado y atascado; todo ello sin afectar a las células de nuestro cuerpo. Durante la década de 1990 se aprobaron otros fármacos venenosos para el VIH como la zalcitabina o la didanosina con un mecanismo parecido al anterior. Incluso se desarrollaron fármacos como el saquinavir o el ritonavir, que son verdaderos misiles químicos ultra-dirigidos contra el VIH.3

Sin embargo, algo fallaba. A pesar de que los antivirales estaban haciendo su efecto en la batalla contra el invasor y las campañas de profilaxis abundaban por doquier, los hospitales seguían desbordados de pacientes con SIDA; algunos de ellos con infecciones oportunistas que derivaban en neumonía, sarcoma de Kaposi y otras complicaciones graves. ¿Acaso los fármacos no funcionaban? ¿Por qué sólo conseguíamos detener al virus temporalmente?

La respuesta a estas preguntas la expuso unos 100 años antes el sabio Charles Darwin con su teoría de la evolución por selección natural. El virus del SIDA se multiplica a gran velocidad y, aunque logremos eliminar a buena parte de los virus con uno de estos fármacos, algunos de ellos presentarán mutaciones genéticas que, por puro azar, le confieren resistencia al tratamiento.4 De esta manera, por simple azar y adaptación, estamos <<seleccionando>> aquellos virus que son más resistentes. Así que, para ganarle la batalla al virus, el tratamiento más efectivo es administrar un cóctel de fármacos en vez de dar uno solo.

Curiosamente, los avances en biología molecular dieron cuenta de que hay personas que por naturaleza son más resistentes a la infección del virus. Vaya suerte, ¿no? Pues sí y es una pista interesantísima para estudiar nuevos tratamientos. Veamos brevemente por qué.

El VIH debe entrar en nuestras células inmunitarias por una puerta llamada CD4 que además tiene una cerradura denominada CCR5. Varios investigadores descubrieron que hay personas con una variante en la cerradura CCR5 que hace que el VIH sea incapaz de abrir la puerta para infectar la célula.5 Al analizar el ADN humano a lo largo y ancho del planeta, se observó que en el norte de Europa hay muchas personas con esta variante de CRR5 que los protegía contra el VIH mientras que en Asia y África este tipo de cerradura resistente no existía. Y aunque no se sabe realmente cómo surgió esta variante genética de CCR5, este hecho permitió el desarrollo de fármacos como el maraviroc, que fue aprobado en 2007 y es capaz de bloquear selectivamente la cerradura CCR5 al virus.6

Lo más loco de esta historia llegó a principios de 2019, cuando el Dr. He Jiankui de la Universidad de Ciencia y Tecnología de China utilizó la famosa herramienta de ingeniería genética CRISPR –que actúa como unas tijeras moleculares que cortan y pegan genes como si de un documento Word se tratara7– para editar a dos bebés. Hasta ahora, esta revolucionaria técnica había dado resultados muy prometedores en células de cultivo y en ratones de laboratorio, pero el Dr. He fue un paso más allá y editó el gen CCR5 en humanos; algo que nunca se había hecho hasta la fecha. Acto seguido subió a la plataforma YouTube una serie de videos donde explicaba cómo llevó a cabo el proceso y exponía que lo había hecho para prevenir que las dos gemelas nacidas contraigan el virus, habiendo <<curado>> una enfermedad hasta ahora sin cura. La controversia levantó polémica en la comunidad científica, ya que quizás el Dr. He se había aventurado demasiado al aplicar esta técnica en embriones humanos sanos sin conocer los efectos secundarios que pudieran repercutir en la salud de los bebés. El debate ético dejaba dos posiciones claras: la del propio científico chino, que defendía fervientemente sus acciones, y la de la comunidad académica, que tachaba de <<locura>> este intento de edición genética.

El Dr. He Jiankui explicando sus actuaciones

El pasado 30 de diciembre de 2019, el tribunal de Shenzhen ha condenado al Dr. He y a sus colaboradores a una sanción económica y a una pena de cárcel de tres años por <<llevar a cabo de manera ilegal la edición génica de dos bebés saltándose las regulaciones sobre investigación científica y gestión médica deliberadamente>>.

Dicen que la paciencia es la madre de la ciencia, pero ¿qué hay de la prudencia?

 

Este artículo nos lo envía Enrique Ortega Forte (@SciEnrique) bioquímico, investigador en la Universidad de Murcia y fundador del proyecto de divulgación científica thedrugproject.com. Links:  about.me/enriqueortega

Referencias científicas y más información: 

  1. Plantier, J.-C. et al. A new human immunodeficiency virus derived from gorillas. Med. 15, 871–872 (2009).
  2. Pattishall, K. H. Discovery and Development of Zidovudine as the Cornerstone of Therapy to Control Human Immunodeficiency Virus Infection. in The Search for Antiviral Drugs: Case Histories from Concept to Clinic (eds. Adams, J. & Merluzzi, V. J.) 23–43 (Birkhäuser, 1993). doi:10.1007/978-1-4899-6718-3_2.
  3. Dennis, P. The Road to HOPE: HIV and AIDS Timeline. https://www.hopkinsmedicine.org/news/publications/hiv-aids-timeline/timeline.html.
  4. Herron, J. C. & Freeman, S. Evolutionary Analysis. (Pearson, 2013).
  5. Samson, M. et al. Resistance to HIV-1 infection in caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene. Nature 382, 722–725 (1996).
  6. Lieberman-Blum, S. S., Fung, H. B. & Bandres, J. C. Maraviroc: A CCR5-receptor antagonist for the treatment of HIV-1 infection. Clinical Therapeutics 30, 1228–1250 (2008).
  7.  Montoliu, L. Editando genes: recorta, pega y colorea: Las maravillosas herramientas CRISPR. (Next Door Publishers S.L., 2019).
  8. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:He_Jiankui.jpg

 



Por Colaborador Invitado, publicado el 3 enero, 2020
Categoría(s): Biología • Divulgación • Genética

 

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