El uso de anticuerpos para controlar reacciones químicas

Por Colaborador Invitado, el 29 diciembre, 2020. Categoría(s): Medicina • Química
Representación artística de anticuerpos dirigiendo reacciones químicas.
Ilustración realizada por Óscar Melendre Hoyos.

Cada una de nuestras células puede considerarse una fábrica de tamaño minúsculo, dentro de cada cual la actividad no cesa para poder mantener su propia vida y, en conjunto con otras células, la del organismo al que pertenece.

Esta actividad celular se basa principalmente en múltiples reacciones químicas que ocurren de manera muy controlada, en el lugar y tiempo preciso1. Este mecanismo, que permite un estricto control de la reactividad química, ha necesitado de miles de años de evolución para poder darse en la naturaleza, debido a su gran complejidad y meticulosidad, digna de admiración.

No es la primera vez ni la última que investigadores se inspiran en fenómenos naturales como éste e intentan recrearlos dentro del laboratorio, ya sea para obtener un mejor entendimiento de ellos o para desarrollar nuevas aplicaciones tecnológicas2,3.

Así fue nuestro caso, en el cual desde el grupo de investigación liderado por Francesco Ricci en la Universidad de Roma Tor Vergata, nos planteamos la posibilidad de controlar reacciones químicas con biomarcadores, en este caso, anticuerpos IgG. Esto permitiría generar cualquier tipo de molécula como resultado de la reacción, ya sea un agente de contraste o un agente terapéutico, en base a la presencia de anticuerpos específicos.

Con este objetivo en mente, hicimos uso de oligonucleótidos sintéticos (o cadenas) de ADN como plataforma para ser reconocidos por anticuerpos y consecutivamente dar lugar a reacciones químicas. Esta elección del uso de cadenas de ADN fue debida al buen conocimiento que ya tenemos de las interacciones entre pares de bases de ADN, junto con la versatilidad de su estructura en sí, que permite la introducción de una gran variedad de modificaciones químicas en ella.

En este estudio, recientemente publicado en Nature Communications, diseñamos dos cadenas de ADN parcialmente complementarias, cada una con un grupo reactivo y un elemento de reconocimiento introducidos en cada extremo. Cuando las cadenas están presentes en concentraciones diluidas en solución, no hibridan y por tanto los grupos funcionales enlazados a ellas no reaccionan, puesto que apenas ocurren colisiones entre éstos que lleven a reacción.

En cambio, cuando el anticuerpo IgG especifico está presente, este trae consigo a ambos oligonucleótidos a través del enlace entre los dos sitios de unión del anticuerpo y los elementos de reconocimiento (antígenos) presentes en las cadenas de ADN. La hibridación entre cadenas ahora ocurre, la cual a su vez hace que se aproximen los grupos reactivos a un volumen mínimo, favoreciendo su reacción y por tanto la formación del producto. En conjunto, esta estrategia constituye una prueba de concepto y demuestra por primera vez el control de reacciones y, por tanto, de formación de productos, dada por anticuerpos IgG.

Anticuerpos dirigen reacciones químicas entre reactivos enlazados a ADN sintético

De nuevo, la versatilidad que ofrecen los oligonucleótidos de ADN hace que podamos aplicar esta estrategia a distintos tipos de reacciones y también de anticuerpos. De hecho, pudimos diseñar sistemas paralelos para que varias reacciones pudieran ser dirigidas por distintos anticuerpos en la misma solución, de manera controlada y sin interferencias entre reactivos.

Con vistas a posibles aplicaciones, exploramos la posibilidad de generar agentes terapéuticos a través de estas reacciones controladas por anticuerpos. En concreto, nos focalizamos en la formación de un anticoagulante capaz de inhibir la actividad de la trombina, una enzima clave en la coagulación de la sangre y por tanto un blanco comúnmente elegido para el tratamiento de la trombosis. A través de esta misma estrategia, demostramos como sólo en presencia del anticuerpo específico, este agente anticoagulante se genera y seguidamente inhibe la actividad de la trombina.

En resumen, hemos demostrado que anticuerpos biomarcadores, los cuales actúan como señales en nuestro cuerpo dándonos indicaciones sobre nuestro estado de salud, pueden ser adaptados y dirigidos para controlar reacciones químicas y por tanto generar moléculas funcionales, a través de una estrategia simple y versátil basada en el uso de ADN sintético.

 

Este artículo nos lo envía Lorena Baranda Pellejero. Estudió química en la Universidad de Valladolid y se especializó en nanotecnología en la Universidad Rovira I Virgili en Tarragona y Northeastern University en Boston. Actualmente, cursa sus estudios de doctorado en el campo de la nanotecnología del ADN en el laboratorio de biosensores y nanomáquinas de Francesco Ricci, en la Universidad de Roma Tor Vergata. Su doctorado forma parte de un proyecto europeo ITN “DNA-Robotics” para el desarrollo nanorobots de ADN con funciones avanzadas, financiado por el programa europeo Horizon2020. Podéis seguirla en Twitter (@Lorenabp9) o Linkedin.

Link del estudio:

Lorena Baranda Pellejero, Malihe Mahdifar, Gianfranco Ercolani, Jonathan Watson, Tom Brown Jr & Francesco RiccI “Using Antibodies to Control DNA-Templated Chemical Reactions”. Nature Communications, vol. 11, diciembre de 2020, p. 6242. Nature, DOI:10.1038/s41467-020-20024-3.

Agradecimientos:

Esta investigación ha sido desarrollada en colaboración con el profesor Gianfranco Ercolani y Malihe Mahdifar del departamento de Ciencia y Tecnología Química de la Universidad de Roma “Tor Vergata”, junto con Jonathan Watson y Tom Brown Jr de la compañía ATDBio con sede en Oxford.

Referencias y más información:

  1. Agapakis, C. M., Boyle, P. M. & Silver, P. A. Natural strategies for the spatial optimization of metabolism in synthetic biology. Nat. Chem. Biol. 8, 527–535 (2012).
  2. Grommet, A. B., Feller, M. & Klajn, R. Chemical reactivity under nanoconfinement. Nat. Nanotechnol. 15, 256–271 (2020).
  3. Beales, P. A., Ciani, B. & Mann, S. The artificial cell: biology-inspired compartmentalization of chemical function. Interface Focus 8, 20180046 (2018).


Por Colaborador Invitado, publicado el 29 diciembre, 2020
Categoría(s): Medicina • Química