La fuerza acompaña a tus células

Por Colaborador Invitado, el 14 enero, 2021. Categoría(s): Biología • Medicina

Estar en soledad es imposible. No importa dónde vayas, unos 30 trillones de seres te acompañan. Además, unos 100 millones de los seres que te acompañan ahora no estarán cuando termines de leer este artículo. Otros 100 millones de nuevos y entusiasmados seres los habrán reemplazado. Estos seres son células, y no solo te acompañan sino que se preocupan por ti. Si has dormido plácidamente y hoy te sientes bien es gracias a que tus células del turno de noche han trabajado duro. Si al mirarte al espejo has pensado que deberías ir a la peluquería un día de estos, es porque tienes células que hacen crecer tu pelo. No existe ningún rincón de tu cuerpo en el que no haya una diminuta célula protegiéndolo, limpiándolo, alimentándolo o reparándolo.

Pero, ¿cómo hacen las células todo esto? Esta pregunta te puede parecer poco importante. Lo que te importa es que, cuando te comas el bocadillo del almuerzo, tu hambre desaparecerá y al cabo de un par de horas te sentirás con energía para salir a correr. Sabes que es así como funciona. Sabes que los trozos de bocadillo que muerdes pasan por tu esófago y se mezclan con jugos gástricos de tu estómago rompiendo las moléculas de la comida. Los nutrientes (proteínas, hidratos de carbono y almidones) se absorben en el intestino delgado y los residuos pasan por el intestino grueso antes de que salgas corriendo al baño. Sabes también que comer un plato de legumbres con verduras y arroz es bastante más nutritivo que comerte un bol de palomitas. También sabes que si te caes de la bicicleta y te haces una herida, lo mejor es taparla con una gasa esterilizada para evitar que se infecte con bacterias o virus.

Todo esto te suena muy obvio, pero solo lo sabes porque ha habido gente en el pasado que se ha interesado por cómo funciona nuestro cuerpo y cómo las células regulan todos los mecanismos que ocurren en él. Como sabes, las células son microscópicas por lo que no es tan fácil saber cómo hacen lo que hacen. Por suerte, hemos estudiado y aprendido mucho sobre las células desde que Robert Hooke las describiera por primera vez en 1665. Hoy, sabemos que hay reacciones bioquímicas que se producen en nuestro cuerpo constantemente. Por ejemplo, sabemos que las células pueden descomponer la glucosa de los trozos del bocadillo que te tomaste para obtener la energía que necesitan por medio de reacciones catabólicas. También sabemos que los aminoácidos se ensamblan para formar proteínas, siguiendo las instrucciones del ADN que hay en el núcleo de nuestras células. Estas se llaman reacciones anabólicas.

Algo faltaba

En general, la mayoría de las cosas que sabes sobre las células tienen que ver con reacciones bioquímicas. Sin embargo, todavía hay muchas cosas que no se entienden bien y que no se pueden explicar solo con reacciones bioquímicas. Un buen ejemplo es el comienzo del desarrollo embrionario. Sabes que cierto tiempo después de que tus padres se cayeran simpáticos el uno al otro, miles de células madre comenzaron a multiplicarse iniciando un proceso que duró nueve meses. Habrás oído que las células madre son comodines: pueden llegar a formar cualquier tejido u órgano del cuerpo. Durante el embarazo de tu madre, hay células que decidieron empezar a formar dos ojos negros, otras, se alinearon para formar un pequeño fémur y otras se volvieron extremadamente alargadas y decidieron ser buenas conductoras de la electricidad. Pero, ¿cómo toman las células estas decisiones?, ¿cómo se decide qué célula va a acabar haciendo qué cosa?.

En los últimos 20 años, hemos empezado a descubrir que hay otros factores que, en combinación con las reacciones bioquímicas, pueden ayudarnos a entender cómo ocurre todo esto. Son los factores mecánicos. Entiendo que utilizar la palabra mecánica mientras hablo de biología puede sonarte extraño. Pero déjame enseñarte varios ejemplos de que las fuerzas físicas de las células conducen procesos biológicos.

Lo que sienten las células

El primero lo conoces bien. Si levantas peso en el gimnasio durante varios meses es porque quieres ponerte fuerte. Sabes que si estimulas tus músculos con una carga mecánica, estos van a endurecerse. Esto es un ejemplo de cómo un estímulo mecánico genera cambios en las células de tus músculos. Algo similar ocurre en ausencia de estímulos mecánicos. En los años 80 y 90 se empezó a ver que los astronautas, tras algunos meses en estado de ingravidez, son más propensos a tener fracturas de hueso. Esto es una clara evidencia de que la ausencia de un impulso mecánico como la gravedad genera cambios en nuestro cuerpo, en concreto en las células que forman nuestros huesos.

Ya en las últimas dos décadas, usando cultivos celulares in vitro, hemos empezado a descubrir que los estímulos mecánicos también juegan un papel importante en el desarrollo embrionario. Por ejemplo, en 2009 se realizó un experimento en el que se pusieron células madre en dos tipos de sustratos: uno blando y otro rígido. Curiosamente, las células madre en el sustrato rígido se diferenciaron en osteoblastos (células de los huesos) y las del sustrato blando se diferenciaron en adipocitos (células grasas) (Discher et al. 2009). En otro estudio reciente, se utilizó un aparato que estira un sustrato con organoides de células madre (básicamente una pequeña esfera de células) en un modelo in vitro del tubo neuronal. Vieron que al aplicar este estiramiento y esperar varios días, los organoides crecen más rápido y además muestran genes específicos del tubo neuronal (Rahman et al. 2020). Este tipo de experimentos nos dicen que las células no son simples seres pasivos con unos genes programados para comportarse de una manera fija. ¡Todo lo contrario! Como ves, son capaces de tomar decisiones muy importantes (como en qué tipo de célula convertirse) en función de lo que ocurre alrededor.

Un fibroblasto ejerciendo fuerzas sobre un sustrato de silicona y deformándola. Barra: 50 micras. Harris et al. Science 1980

La fuerza de las células

Como hemos visto, las células responden a estímulos mecánicos, pero también aplican fuerzas físicas por sí solas. En los 80, unos científicos pusieron células en una capa muy fina capa de silicona y vieron que se producían arrugas en el sustrato alrededor de las células. Si estas células eran capaces de deformar el sustrato sobre el que estaban, significaba que podían ejercer fuerzas (Harris et al. 1980).

Desde entonces, hemos visto que las células pueden contraerse, generar pequeños bracitos que llamamos protrusiones, adherirse al entorno y desplazarse. Además, una célula puede adherirse a su célula vecina y tirar de ella. Todo esto lo hacen gracias a distintas proteínas en la membrana celular (la parte exterior de la célula) y en su citoplasma (el interior de la célula). Estas habilidades son extremadamente importantes. Pensemos de nuevo en esa pequeña herida que habíamos tapado con una gasa. Sabes que al cabo de unos minutos dejarás de sangrar y tras unos días estará perfectamente cerrada. Esto ocurre gracias a que las células de los bordes de la herida migran colectivamente ejerciendo fuerzas de manera coordinada para desplazarse.

Una puerta hacia nuevas terapias

Puede que pienses que saber esto es interesante pero que no tiene ninguna aplicación práctica. Si es así te equivocas. Estos procesos mecánicos también aparecen en enfermedades como el cáncer. Si conseguimos entender estos procesos bien, se podrían abrir nuevas posibilidades en el desarrollo de fármacos. Déjame darte otros dos ejemplos:

Para el primero quiero que te imagines un tumor cancerígeno. Sabrás que estos se producen cuando muchas células comienzan a dividirse fuera de control formando una especie de bola rígida en algún órgano o tejido del cuerpo. Cuando este tumor se ha hecho relativamente grande, las células de su interior empiezan a necesitar nutrientes y mandan un mensaje al cuerpo pidiéndole comida (o mejor dicho, sangre oxigenada). Cuando las células endoteliales de los vasos sanguíneos cercanos reciben este mensaje se preocupan porque creen que hay un tejido del cuerpo que está dañado y que necesita ayuda. Desgraciadamente, acuden a la llamada sin vacilar. A este proceso lo llamamos angiogénesis y es algo que ocurre de manera normal en el cuerpo (Vaeyens et al. 2020). Pero en este caso, no saben que quien está pidiendo nutrientes es el enemigo. Por tanto, estas células comienzan a formar una nueva rama del vaso sanguíneo en dirección al tumor. Para ello, como ya hemos visto, necesitarán ejercer fuerzas colectivas para moverse, reordenarse y así formar un nuevo vaso sanguíneo. Cuando el nuevo vaso se conecta al tumor, este puede seguir creciendo y además las células malignas, antes encapsuladas en el propio tumor, pueden escapar a través del torrente sanguíneo. Cuando esto pasa lo llamamos metástasis. Si conseguimos entender en profundidad cómo se produce este crecimiento de vasos sanguíneos, y cómo son las fuerzas que necesitan las células endoteliales para llegar al tumor, se podrían plantear fármacos que inhibieran directamente la mecánica de la angiogénesis alrededor de un tumor y detener así su crecimiento y la posibilidad de metástasis. Como te puedes imaginar, estas terapias serían menos agresivas que la quimioterapia.

Pero en ocasiones también puede ocurrir que las células cancerígenas abandonen el tumor sin necesidad de tener acceso a un vaso sanguíneo. De hecho, hacen algo parecido a pedir un taxi. De nuevo, se aprovechan de otro tipo de células que inocentemente hacen su función normal en el cuerpo. Las víctimas en este caso son los fibroblastos, un tipo de célula al que se le da especialmente bien desplazarse entre zonas concurridas y abrir pequeñas carreteras a través de los tejidos. Las células del tumor se aprovechan de esto adhiriéndose a los fibroblastos y dejándose arrastrar. Con este sencillo truco, consiguen salir del tumor y llegar a zonas sanas del cuerpo (Labernadie et al. 2017).

Estudiar cómo funcionan las interacciones mecánicas entre estas células puede ayudar a desarrollar fármacos que bloqueen la adhesión entre fibroblastos y células del tumor.

Esquemático (izquierda) e imágenes tomadas con microscopía confocal de las células cancerígenas (verde) adhiriéndose a fibroblastos (rojo) para escapar del tumor. La imagen de la derecha es una magnificación del recuadro blanco de la imagen central. Barras: 100 micras (imagen central) y 20 micras (imagen de la derecha). Labernadie et al. Nat. Cell Biology 2017.

El campo de la mecanobiología

En las últimas décadas hemos visto cómo las interacciones mecánicas entre células y su entorno son tan importantes como las reacciones bioquímicas. Esto nos ha llevado a crear un campo de investigación que llamamos mecanobiología. Tratamos de entender cómo las células responden a estímulos mecánicos del entorno y cómo ejercen sus propias fuerzas. Combinando este conocimiento con lo que sabemos sobre las reacciones bioquímicas de las células nos puede llevar no solo a un mayor conocimiento básico de cómo funcionamos, si no a un nuevo paradigma en el desarrollo de fármacos nuevos y más eficaces.

Como puedes imaginarte en mecanobiología hace falta que científicos y científicas con diversos perfiles se unan. Es un buen ejemplo de lo que llamamos un campo multidisciplinar. Hacen falta biología para entender las células, química para entender los sustratos que se usan en los cultivos celulares y varios tipos de ingenierías (para desarrollar técnicas de adquisición de imagen de microscopía, algoritmos de análisis de imagen o métodos numéricos para calcular fuerzas celulares). La unión hace la fuerza.

 

Este artículo nos lo envía Jorge Barrasa Fano, graduado en ingeniería de telecomunicaciones por la Universidad Politécnica de Madrid y Máster en ingeniería biomédica por la KU Leuven (Bélgica). Estoy haciendo mi tesis doctoral en el grupo de mecanobiología e ingeniería de tejidos que pertenece al departamento de ingeniería mecánica de la propia KU Leuven. Mi trabajo consiste en el análisis de imágenes de microscopia y en el desarrollo de algoritmos para el cálculo de fuerzas celulares. Podéis seguirle en su twitter personal @barrasa_fano y también en la cuenta de Twitter de su grupo de investigación donde publican más información sobre avances  en mecanobiología: @MAtrix_KULeuven

Referencias científicas y más información:

Discher DE, Mooney DJ, Zandstra PW (2009) Growth factors, matrices, and forces combine and control stem cells. Science (80-. ). 324:1673–1677

Harris A, Wild P, Stopak D (1980) Silicone rubber substrata: a new wrinkle in the study of cell locomotion. Science (80-. ). 208:177–179

Labernadie A, Kato T, Brugués A, et al (2017) A mechanically active heterotypic E-cadherin/N-cadherin adhesion enables fibroblasts to drive cancer cell invasion. Nat Cell Biol 19:224–237. doi: 10.1038/ncb3478

Rahman A, Fattah A, Daza B, et al (2020) Actuation Enhances Patterning in Human Neural Tube Organoids. bioRxiv 2020.09.22.308411. doi: 10.1101/2020.09.22.308411

Vaeyens M-M, Jorge-Peñas A, Barrasa-Fano J, et al (2020) Matrix deformations around angiogenic sprouts correlate to sprout dynamics and suggest pulling activity. Angiogenesis. doi: 10.1007/s10456-020-09708-y

 



Por Colaborador Invitado, publicado el 14 enero, 2021
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