Hermes, el (ARN) mensajero de los dioses (genes)

Por Guillermo Peris Ripollés, el 27 enero, 2021. Categoría(s): Genética
Mercurio, de Hendrik Goltzius (1611) – Fuente.

Si os habéis casado y celebrado un banquete alguna vez, sabréis lo complicado que es organizar las mesas para sentar en ellas a personas afines. Y aun así siempre hay amigos a los que no hay más remedio que invitar pero que sabemos a priori que son problemáticos y no tenemos claro en qué mesa colocar. Este problema no es ni mucho menos moderno; ya ocurrió en la boda de Tetis y Peleo, cuyo banquete estaba organizando ni más ni menos que Zeus. En este caso el problema radicaba en la invitación a Eris, temida por su afición a promover guerras y conflictos, por lo que era conocida como la diosa de la Discordia. Tanto miedo había de que la liara, que al final decidieron no invitarla.

Ya os podéis imaginar que a Eris esto no le sentó nada bien. Despechada como era, se presentó sin invitación al banquete y dejó sobre una de las mesas una manzana de oro con la inscripción «A la más bella». Y claro, con la de diosas que había allí, varias bellezas se dieron por aludidas. En concreto, Hera, Atenea y Afrodita. Vaya, que se empezaron a tirar de los pelos para ver quién merecía recibir la manzana de oro y al final tuvo que intervenir Zeus.

Zeus, que era el dios de dioses en la mitología griega, era muy de delegar y pasarle el marrón al otro. Y aquí es cuando interviene el protagonista de nuestra historia: Hermes. Hermes (también llamado Mercurio) era conocido como el mensajero de los dioses por su capacidad para moverse entre el Olimpo, las moradas de los hombres y hasta el mismísimo Hades. Era habitual que Zeus le mandara encarguitos (como dicen en Granada, «hacer mandaíllos»). En esta ocasión, le pidió que buscara a un pastor troyano, Paris, para que actuara de juez (porque si intercedía otro dios se podía liar más)  y decidiera cuál de las tres diosas era más bella.

Las bodas de Tetis y Peleo, Jacob Joerdens (1633) – Fuente.

Toda esta digresión (espero que me perdonéis pero estos mitos griegos me encantan) me sirve para hablar de nuestro intermediario particular entre los dioses (que serían nuestros genes) del Olimpo (el núcleo celular) y las proteínas que permiten el funcionamiento de nuestras células y, en definitiva, de todo nuestro organismo: este Hermes celular es el ARN mensajero.

El ARN mensajero, nuestro Hermes celular

A causa de la pandemia de Covid-19, el ARN mensajero (ARNm) se ha convertido en tema de conversación en calles y bares debido a que las dos primeras vacunas aprobadas en Europa para esta enfermedad usaban esta tecnología por primera vez (puedes aprender más sobre el funcionamiento de estas vacunas en este artículo de Lluis Montoliu). Pero lo cierto es que el ARNm forma parte de nuestra historia como seres vivos hace varios miles de millones de años (a este respecto, te aconsejo este artículo de Carlos Briones). Se cree que esta molécula podría estar en el inicio del origen de la vida y forma una parte fundamental de nuestra biología, siendo un componente esencial del conocido como dogma central de la biología molecular. Básicamente, este dogma nos dice que un gen contiene la información necesaria para fabricar una proteína, y para ello primero se transcribe el gen desde la secuencia de doble hebra de ADN una secuencia de una sola hebra de ARNm. Recuerda que el ADN se construye con las «letras» A, T, C y G (donde las letras A/T y G/C son complementarias) mientras que en el ARN estas letras son A, U, C y G (siendo complementarias A/U y G/C).

Transcripción de ADN a ARNm, donde se ve que esta última cadena se forma a partir de la complementariedad de bases (fuente).

Una vez transcrito el ADN a ARNm, este migra del núcleo al citoplasma, donde se traduce a proteína. En la siguiente imagen se muestran los procesos de transcripción y traducción.

Dogma central de la biología molecular (fuente).

Resumiendo, para que nuestras células fabriquen proteínas en primer lugar ha de crearse una copia de ARNm del gen en cuestión. Así, si se transcriben todos los genes en todas nuestras células, todas ellas fabricarán todas las proteínas posibles, ¿no?

Eh, espera un momento. Si todas nuestras células creasen siempre las mismas copias de todos los genes… ¡puede que todas las células fueran iguales! Pero sabemos que no es así, tenemos decenas de tipos diferentes de células: neuronales, musculares, cardíacas, epiteliales, sanguíneas…  ¿Cómo es posible si todas las células tienen exactamente los mismos genes?

La respuesta a esta pregunta radica en que no se usa la información de todos los genes en todas los tipos de células; hay proteínas que son necesarias en unas células pero innecesarias en otras. Para ello, las células disponen de diversos mecanismos de control de los que hablaremos en otra ocasión. Aquellos genes que se transcriben para formar el correspondiente ARNm decimos que se expresan. Cuando analizamos qué genes se transcriben en un tipo de célula determinado decimos que estudiamos su expresión génica. Veamos un ejemplo para entender mejor esta idea.

En la siguiente imagen se explica la expresión génica de forma simplificada. Supongamos que analizamos tres genes (Gen 1, Gen 2 y Gen 3) en cuatro células distintas (Célula 1, Célula 2, Célula 3 y Célula 4). Al expresarse, cada uno de los genes fabrica varias copias en ARNm, indicado en la imagen con hebras del mismo color que el gen. Así, vemos que el Gen 1 se expresa mucho en la Célula 1 y prácticamente nada en la Célula 2; por el contrario, el Gen 2 no se expresa en la Célula 1 pero mucho en la Célula 4. Nuestro objetivo con un análisis de expresión génica es contabilizar de alguna forma esta expresión de distintos genes en células de distintos tipos.

En este caso podríamos crear la siguiente tabla (figura inferior izquierda) contando las hebras que se expresan de cada gen y en cada célula (comprueba mirando la figura de arriba que no me haya equivocado con los números). Para facilitar la visualización de un gran número de genes solemos usar un mapa de color (heatmap) como el de la derecha: fijémonos en que los colores rojos se corresponden con una expresión alta y los azules con expresión baja.

¿Y cómo podemos medir la expresión de cada gen? ¿Cómo podemos contar esas «hebras» de cada gen en un tipo de células concreto? Pues secuenciando el ARN celular.

Secuenciación de ARN

Probablemente habréis oído hablar de la secuenciación de ADN, que nos proporciona todo el genoma del individuo estudiado y nos puede dar información sobre enfermedades congénitas o predisposición a padecer ciertas patologías. En el caso del ARN, la secuenciación es muy similar; tanto, que el primer paso es convertir el ARNm en su ADN complementario. Esto es debido a la poca estabilidad de la molécula de ARN (por eso la vacunas para Sars-Cov-2 de Moderna y Pfizer necesitan conservarse a bajas temperaturas).

En la siguiente figura se muestra de forma esquemática el proceso de la secuenciación de ARN (RNA-seq) y el análisis de expresión. Obviamente, en las células tiene lugar continuamente el proceso de transcripción de ADN a ARNm, con distinta magnitud según el gen (parte superior de la imagen, etiquetada Célula). El primer paso consiste en tomar una muestra de células del tipo que nos interese (pulmón, hígado, corazón…) y aislar el ARNm mediante procedimientos bioquímicos. Una vez aislado, se trocear en cachitos chiquitines (de unas 100 letras, para que os hagáis una idea) y se transcriben a ADN utilizando la complementariedad de letras comentada anterioremente (para los tiquismiquis, se retrotranscriben;  suele designarse este ADN complementario al ARNm como ADNc). La fragmentación es necesaria para la amplificación y posterior lectura de bases (igual que ocurre con la secuenciación de ADN).  Posteriormente se alinean estos fragmentos con el genoma de referencia (o con una librería de ARNm) y se cuenta el número de fragmentos que se alinean con cada gen.

Fijémonos en que mientras al leer una genoma nos interesa conocer sólo la secuencia de letras, en el análisis de expresión génica nos interesa conocer la cantidad de copias que se producen de ARNm.

El resultado final de este conteo (que realiza el bioinformático a partir de las secuencias de ADN obtenidas) es similar al siguiente: no es más que un identificador del gen y del número de fragmentos asociados a él (ya podéis imaginar que esto es mucho más complejo: por ejemplo, hay que normalizar el número de fragmentos a la longitud del gen, la calidad de la secuenciación, etc).

A partir de estos datos podemos obtener mucha información. Por ejemplo, podemos analizar qué ocurre en células tumorales respecto a las células sanas equivalentes para intentar entender el funcionamiento de un cáncer, o ver cómo varía la expresión génica con un tratamiento farmacológico.  Aunque esto es algo a lo que dedicaré otro artículo.

La asociación de Hermes con el ARN mensajero es muy habitual. Tanto que hay muchos procesos celulares que reciben el nombre de este dios griego; por ejemplo, para referirse a exosomas, genes (hermes es un gen que codifica una proteína importante en el desarrollo del corazón) y, cómo no, a transposones (se llama Hermes a un elemento móvil genético de la mosca).

La decisión de Paris

El juicio de Paris, Rubens (1639) (Fuente)

Si no conoces la mitología griega puede que te preguntes cómo termina esta historia. Habíamos dejado a nuestro amigo Hermes pidiendo a Paris que dirimiera la disputa sobre la belleza de las tres diosas y entregara la manzana de oro a la vencedora. Estas pasearon completamente desnudas en torno al pastor explicándole todas sus virtudes… e intentando sobornarlo con premios y gloria si eran elegidas. Al final ganó Afrodita, la diosa del Amor, que le había prometido que se enamoraría de él la mujer que Paris deseara. Tras recibir la manzana como trofeo, Afrodita le concedió el amor de Helena, casada con Menelao, rey de Esparta. A raíz de este acto se desencadenó la conocida guerra de Troya (narrada en La Ilíada por Homero) y el posterior regreso de los aqueos a su hogar, y en particular las aventuras de Ulises en su regreso a Ítaca (narradas también por Homero en La Odisea).

Referencias



Por Guillermo Peris Ripollés, publicado el 27 enero, 2021
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