El dónde y el quién en el cerebro del ratón

Por Carmen Agustín Pavón, el 7 septiembre, 2021. Categoría(s): Biología • Neurociencia

Nuestro comportamiento social no sólo depende de con quién nos encontramos: depende de dónde estamos. Pensad, por ejemplo, en un adolescente que sólo muestra afecto (si eso fuera posible) por sus padres si está en casa. O pensad en cualquiera de nosotros durante la pandemia de COVID19 si encontramos a un conocido por la calle, en una terraza, o a la salida de un hospital…

Hace décadas que sabemos que la información sobre el lugar en el que nos movemos se registra y se almacena en el hipocampo. El descubrimiento de las «neuronas de lugar» hipocampales, de hecho, valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2014. Este descubrimiento se realizó utilizando roedores, nuestro modelo preferido para entender cómo funciona el cerebro.

Los machos de roedor son agresivos frente a otros congéneres cuando entran en su territorio, pero asustadizos cuando se enfrentan al mismo congénere en un territorio desconocido. Las hembras se beneficiarán de elegir el territorio de un macho dominante. Nosotros los humanos reconocemos a nuestros amigos, enemigos, o parejas mediante la vista, pero ¿cómo lo hacen los roedores? ¿Y cómo integran la información sobre el quién y el dónde para elegir cómo comportarse? Mis compañeros de la Universitat de València Enrique Lanuza y Vicent Teruel y su equipo acaban de dar un paso importante para responder a esta pregunta, y acaban de publicar sus conclusiones en la revista Nature Communications.

De la nariz al cerebro

Los roedores son grandes olfateadores, tanto que, a diferencia de los humanos, no les basta con un sólo sistema olfativo. Simplificando mucho, ratas y ratones tienen un sistema olfativo «principal» (principal porque nosotros también lo tenemos) dedicado a detectar qualquier sustancia volátil aromática disuelta en el aire, y un sistema olfativo «accesorio» (accesorio porque no lo tenemos nostros), especializado en la detección de feromonas. Ambos comienzan con neuronas sensoriales localizadas en el morro del ratón: el primero, en el epitelio olfativo que tapiza parte de la cavidad nasal; el segundo, en un órgano con forma de saco situado en el paladar, el órgano vomeronasal (Figura 1).

Esquema de una cabeza de ratón mostrando su cerebro y los sistemas olfativos
Figura 1. En el ratón encontramos varios órganos sensoriales especializados en la detección de sustancias químicas. Las hay volátiles, como los aromas que los humanos somos capaces de percibir, o poco volátiles como las feromonas. En la imagen se muestra el epitelio olfativo, que los humanos también poseemos, y los órganos vomeronasal, especializado en detección de feromonas, el ganglio de Grueneberg o el órgano septal de Masera. Estos órganos envían la información al cerebro, en concreto al bulbo olfativo principal y al accesorio, respectivamente. Imagen modificada de Fortes-Marco L, et al, (2013) Anat Rec (Hoboken). 296(9):1346-63. doi: 10.1002/ar.22745. https://anatomypubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ar.22745

Enrique y sus colaboradores llevan décadas estudiando cómo llega la información desde estas neuronas sensoriales al cerebro. Cual cartógrafos de infinita paciencia, han ido trazando las «carreteras» neuronales que comienzan en el bulbo olfativo, donde desembocan los axones de las neuronas de la nariz, hasta distintos territorios cerebrales. Sabemos gracias a este trabajo que la amígdala cerebral, una estructura fuertemente implicada en el aprendizaje emocional, procesa la información de las feromonas. Tiene mucho sentido: los olores nuestros congéneres despiertan emociones, y es adaptativo aprender a acercarnos a ellos. De hecho, para las hembras de ratón, las feromonas de macho son muy atractivas de forma innata. Las hembras aprenden la localización de estas feromonas, y vuelven a esa localización aunque no haya macho a la vista, lo que desmuestra que las feromonas son un «premio» para ellas.

Sincronizando los disparos

Ahora, se ha delineado la ruta a través de la cual las neuronas de la amígdala vomeronasal y del hipocampo se conectan. Y no lo hacen directamente, sino a través de una pequeña población neuronal en la corteza entorrinal. Los caminos cerebrales suelen ser intrincados.

Para comprobar que, además de estar conectados, amígdala e hipocampo trabajan juntos, los investigadores implantaron electrodos en ambas estructuras cerebrales en ratonas. A continuación, entrenaron a las ratonas a caminar por un «laberinto» virtual (Figura 2) y registraron la actividad eléctrica de las neuronas amigdalinas e hipocampales mientras los animales exploraban este entorno.  Con este experimento, observaron que la actividad de ambas poblaciones neuronales se encontraba acoplada.

Después, presentaron a estas hembras unas gotas de orina de macho en un segmento específico del laberinto para comprobar si los patrones de disparo de las neuronas cambiaban. Y, efectivamente, encontraron un patrón de actividad específico, distinto del inducido por cambios en los patrones visuales, que sugería que la información vomeronasal estaba influyendo sobre la actividad del hipocampo.

Esquema del "laberinto" virtual y captura de pantalla del experimento real, con un ratón simulado
Figura 2. En la imagen, a la izquierda, se muestra un esquema de los sectores en los que se encontraba dividido el «laberinto» virtual. En realidad, las ratonas se econtraban dispuestas sobre una rueda, con la cabeza inmovilizada (entrenadas para ello). La imagen del laberinto en una pantalla avanzaba conforme hacían girar la rueda con sus patas. Al llegar a un segmento determinado, un palito con un algodón impregnado en orina de macho se movía hasta la nariz del animal experimental (flecha morada). Imagen cedida por Enrique Lanuza.

Aprendiendo dónde está el macho

Finalmente, se investigó cómo la exposición a feromonas de macho puede activar los procesos de plasticidad sináptica, que propician el aprendizaje. En primer lugar, observaron que, en ratonas anestesiadas, la exposición a orina masculina inducía un fenómeno denominado «potenciación a largo plazo» en la amígdala y el hipocampo. Este fenómeno consiste en el incremento de la amplitud de los disparos eléctricos de las neuronas tras la aplicación de un estímulo. Es decir: oler al macho puede hacer que las sinapsis del circuito «fortalezcan» sus conexiones.

O, mejor dicho, detectar sus feromonas. En ratonas a las que se provocó una anosmia mediante la lesión del epitelio olfativos se indujo la misma potenciación a largo plazo. Previamente, ya se había mostrado que el sistema vomeronasal, más que el olfativo, es relevante en la atracción que las hembras sienten por la orina de machos.

Para acabar el estudio, el equipo mostró, de nuevo, que las ratonas exploran preferentemente la localización de las feromonas de macho en una caja. Así, visitan persistentemente el sector donde éstas se encuentran. Posteriormente, se comprobó que este comportamiento exploratorio incrementa la expresión de proteínas relacionadas con el aprendizaje en el hipocampo.

En conclusión…

La convergencia en el hipocampo de la información que nuestros sentidos (vista, oído) captan del entorno permite que se forme una representación del contexto. Generalmente, en nuestra memoria autobiográfica, el contexto se define como el «qué» y el «dónde». En este nuevo trabajo, el equipo de Vicent y Enrique demuestra, en ratonas, que es posible añadir un tercer elemento, el «quién», a través de la integración de la información feromonal en este circuito. Y aunque nosotros los humanos carecemos de sistema vomeronasal, es muy posible que los mismos mecanismos operen a través de nuestro sistema olfativo: probablemente, Proust se acordó de su tía Léonie activando las sinapsis amígdalo-hipocampales.

Referencia

María Villafranca-Faus, Manuel Esteban Vila-Martín,  et al. Integrating pheromonal and spatial information in the amygdalo-hippocampal network. Nat Commun 12, 5286 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-25442-5



Por Carmen Agustín Pavón, publicado el 7 septiembre, 2021
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