Desde su origen, el ser humano se ha enfrentado a un sinfín de enfermedades que han sido claves en nuestro proceso evolutivo. Tanto es así que son muchos los momentos históricos en los que agentes de carácter infeccioso han tomado el control de civilizaciones generando pandemias catastróficas. Hoy en día, cuando nos mencionan la palabra pandemia seguramente pensamos en la COVID-19, sin embargo, el ser humano ha experimentado pandemias que pudieron llegar a terminar con la vida de hasta un 60% de la población europea. Este fue el caso de la Peste Negra o Muerte Negra, una infección causada por la bacteria Yersinia pestis, que fue considerada la epidemia más devastadora de la historia de la humanidad.
La Peste Negra tiene algo en común con muchas otras enfermedades infecciosas que se conocen: las diferencias en el desarrollo (o no) y la evolución de dicha infección en unas personas con respecto a otras. Este patrón ha llevado a pensar a la comunidad científica que tal vez estas diferencias tengan una base genética. Esto es lo que se han cuestionado unos grupos de investigación liderados por la Universidad de Chicago (EEUU), la Universidad de McMaster (Canadá) y el Instituto Pasteur (Francia), los cuales han estudiado la existencia de variación genética sometida a presión selectiva por parte de la bacteria causante de la Peste Negra.
La Peste Negra, selección natural y variación genética.
La Peste Negra tuvo su mayor brote entre 1346 y 1353, estimándose que pudo infectar hasta 200 millones de personas. La enfermedad afectó principalmente a Eurasia y el norte de África y se trataba de una infección caracterizada por la presencia de fiebre alta, sangrados y bubones negros que podían romperse supurando líquido con olor pestilente. La infección era tan fuerte que podía provocar la muerte antes de 24 horas. La pandemia persistió durante algunos siglos más, aunque se cobraba menos vidas (Figura 1).
Sin embargo, ¿por qué tratándose de la misma infección, el índice de mortalidad descendió? En el trabajo recientemente publicado en la revista Nature, la Dra. Klunk y sus colaboradores sugieren que la población humana fue sometida a una fuerte presión selectiva a causa de la bacteria Y. pestis durante estos años devastadores. Se cree que esto ocasionó que muchas de las personas que sobrevivieron fueran portadoras de variantes genéticas protectoras que transmitieron a su descendencia y, por ello, se redujo la tasa de mortalidad en los años venideros.
¿Analizar el ADN del pasado?
Para comprobar su hipótesis, se aisló y secuenció el ADN antiguo de los huesos de 516 personas enterradas en distintos cementerios de Londres y Dinamarca que vivieron antes, durante y después del mayor brote de la enfermedad. Esta clasificación permitiría realizar las comparaciones oportunas para identificar la variación genética asociada a aquellos individuos que contraían la infección y terminaban muriendo, o bien a aquellos que no se infectaron y las generaciones siguientes.
El papel del sistema inmune en la Peste Negra en términos genéticos
Como en toda infección, el papel de nuestro sistema inmunitario es clave, ya que las células de este sistema son las encargadas de identificar el agente infeccioso y eliminarlo del organismo. Por ello, en primer lugar, evaluaron genes relacionados con la respuesta inmune que, además, hoy en día juegan un papel importante en enfermedades autoinmunes.
Para ello, analizaron polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs, de sus siglas en inglés single-nucleotide polymorphisms, figura 2) y compararon esta información entre los individuos clasificados pre- y post-Peste Negra. El resultado más destacable de este primer análisis fue la identificación de una variante genética cercana a ERAP2, un gen involucrado en la eliminación de virus por parte de las células del sistema inmune.
Más allá de la secuencia del ADN
Una vez identificados aquellos genes relacionados con procesos del sistema inmunitario, comprobaron si esta variación genética influye en su expresión. Y es que una de las maneras en las que la variación genética termina viéndose reflejada en los procesos celulares y, finalmente, en el organismo, es mediante su influencia en la expresión de los genes (Figura 3).
Por esto, estudiaron el papel de la variación genética que habían identificado previamente en la expresión de los genes en macrófagos. Los macrófagos son células efectoras del sistema inmunitario que se encargan de eliminar agentes patógenos como son las bacterias, de ahí su elección para este análisis. Curiosamente, los resultados mostraron que la asociación más fuerte se encontraba entre un SNP y la expresión del gen ERAP2, el mismo gen destacado en el análisis anterior.
Más análisis funcionales para confirmar el papel de la variación genética
Dado que los resultados obtenidos en este estudio destacaban la variación genética en el gen ERAP2, decidieron centrarse en esta. Así, los análisis posteriores tuvieron como objetivo clarificar las funciones de los SNPs que mostraron relevancia en la enfermedad.
En primer lugar, vieron que el gen ERAP2 presentaba dos haplotipos diferentes (A y B). Un haplotipo es una agrupación de variantes genéticas que tienden a heredarse juntas (Figura 4). Resulta que el haplotipo B da lugar a que la proteína que se sintetiza a partir del gen sea más corta, hecho que limita su actividad en el sistema inmune frente a patógenos. Teniendo esto en cuenta, comprobaron que el alelo T (aquella forma del SNP más frecuente en los individuos que padecían la Peste Negra y terminaban muriendo) también estaba relacionado con la forma truncada de la proteína formada a partir de ERAP2. ¿Es posible que de esta manera el gen ERAP2 ejerciera su papel indirectamente en la Peste Negra?
En estudios previos se vio que el gen ERAP2 estaba involucrado en la respuesta inmune mediada por citoquinas, unas proteínas que son claves en el funcionamiento de las células del sistema inmune. Para comprobar si esto fue así en el caso de la Peste Negra, tomaron de nuevo macrófagos y comprobaron si los diferentes alelos de los SNPs en ERAP2 mostraban alguna diferencia en los niveles de citoquinas de estas células. Para su sorpresa, así fue. Pero no solo eso, sino que los resultados mostraron también que estas células eliminan menor cantidad de bacterias cuando el alelo T está presente.
Esto último fue clave en sus conclusiones, ya que estos resultados apoyan la idea de que la bacteria causante de la Peste Negra ejerció una fuerte y rápida selección natural en las variantes genéticas del gen ERAP2.
Todos los resultados daban sentido a la hipótesis
Si ponemos en común todos los resultados de estos complejos análisis, lo que nos quieren decir es que durante el mayor brote de Peste Negra la variación genética presente en el ADN de las personas de aquella época fue clave en el transcurso y futuro de la pandemia. Y es que aquellos individuos portadores de ciertos alelos de determinados SNPs tuvieron un beneficio que les permitió pasar aquel brote airosamente, así como conferir protección a las generaciones venideras. Concretamente, tuvo un papel clave aquella variación genética en ERAP2, un gen que se sabe que está involucrado en la respuesta inmune y la eliminación de patógenos. De esta manera, los resultados para este gen sugieren que éste ejerció su papel en la pandemia participando en la producción de citoquinas, el funcionamiento de macrófagos y produciendo una proteína truncada.
Estos resultados nos pueden parecer un lío de palabras técnicas, nombres de genes, de células y de análisis. Sin embargo, puestos en conjunto cobran todo el sentido, ya que en este estudio se ha puesto de manifiesto el papel de la genética en el transcurso de la peor pandemia que ha sufrido el ser humano, detallando incluso algunos de los mecanismos a través de los cuales ejerció su función. Esto cobra mayor dificultad si se tiene en cuenta de dónde se extrajo el ADN para llevar a cabo el estudio. Y es que, en los estudios genéticos actuales habituales, el ADN se extrae de fluidos corporales como sangre o saliva, que tienen una mayor accesibilidad. En este estudio, diferentes grupos de investigación contribuyeron al acceso de estos restos óseos, extrajeron el ADN antiguo en la mejor calidad posible, y llevaron a cabo numerosos análisis, ¡sin ninguna duda un esfuerzo colaborativo admirable!
Conclusión
Finalmente, es posible que os surja la pregunta ¿de qué nos sirve conocer la genética de una pandemia que ocurrió hace más de 700 años? Pues sí que nos sirve, y de mucho. No solo para darnos información de lo que ocurrió durante aquel momento tan importante para la humanidad, sino también para utilizar este conocimiento en enfermedades actuales o pandemias venideras. ¡Y es que de eso se trata la ciencia! Gracias a este tipo de análisis y experimentos científicos (y muchos otros), hoy en día tenemos el conocimiento y los recursos para acabar o convivir con una pandemia en poco más de dos años, como hemos hecho con la COVID-19.
Pero yéndonos a algo más técnico, este análisis ha permitido comprobar cómo la bacteria Y. pestis ejerció una fuerte presión selectiva que podemos ver reflejada actualmente en nuestro ADN. Y es que los SNPs que analizaron y que vieron relacionados con la Peste Negra, hoy en día también muestran relación con numerosas enfermedades autoinmunes y han condicionado nuestra susceptibilidad a manifestar estas enfermedades.
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Este artículo ha sido redactado por el equipo de Microbacterium.es de forma exclusiva para Naukas. Artículo redactado por Desiré Casares Marfil y editado por Silvia Frias.
Referencias científicas y más información:
Klunk Jennifer, et al. Evolution of immune genes is associated with the Black Death. Nature. 2022 Nov;611(7935):312-319. doi: 10.1038/s41586-022-05349-x.
Jun-Ming Zhang y Jianxiong An. Cytokines, Inflammation and Pain. Int Anesthesiol Clin. 2007
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