Liposomas, ¿la medicina del futuro?

Los liposomas constituyen una de las plataformas más prometedoras en nanomedicina. De forma breve, son vesículas esféricas formadas por una doble capa lipídica en la que la parte polar de las moléculas se sitúa bien hacia el interior de la vesícula o bien hacia el medio externo, mientras la parte apolar queda hacia el interior de la membrana. Sus ventajas abarcan desde que están compuestos de materiales biodegradables y no tóxicos para la célula, hasta que al llevar el fármaco encapsulado en su interior lo protege de la degradación enzimática; el fármaco encapsulado se libera lentamente consiguiendo una acción prolongada; y además interacciona con la célula para internalizarse antes que el fármaco libre; y los liposomas se pueden dirigir a un sitio específico del cuerpo, aumentando la eficacia del tratamiento. ¿Estamos, entonces, ante la medicina del futuro?FG05_03b

Pues, dependerá del tipo de fármaco/tratamiento, y también de que sepamos resolver los inconvenientes, principalmente la inestabilidad física y química de sus dispersiones acuosas por las que se hidrolizan y oxidan los fosfolípidos, se pierde el fármaco encapsulado, y los liposomas se agregan. Para solventar este problema, se investigan tecnologías que garanticen la estabilidad a largo plazo de los liposomas, y la que se usa de forma más general es la liofilización, una palabra que quizá nos suene de la cocina de alto standing.

El proceso de liofilización de los liposomas generalmente incluye tres etapas: congelación de la solución liposomal, secado primario (sublimación) y secado secundario.liofilización

La velocidad de congelación influye en el proceso de nucleación de hielo: una congelación rápida genera cristales de hielo finos que dañan menos la membrana, pero como contrapartida su velocidad de sublimación es muy lenta. En cambio, una congelación lenta produce mayores cristales de hielo que destrozan la bicapa pero la velocidad de sublimación es más elevada. En principio, podría parecer que la congelación rápida es preferible a la lenta, pero no hay que olvidar que en la naturaleza los procesos de congelación son suficientemente lentos como para que las moléculas de agua alcancen el equilibrio en los dos lados de la membrana.

Ya se puede intuir que la liofilización es un proceso bastante agresivo que puede dañar la membrana lipídica de nuestros liposomas… Así que es conveniente usar alguna sustancia crioprotectora durante el proceso. En esto tampoco somos muy originales en comparación con los vertebrados criotolerantes, porque los crioprotectores más empleados son los azúcares. Y aunque el mecanismo por el cual estabilizan la membrana lipídica todavía no está de todo claro, hay dos modelos propuestos: el de sustitución del agua y el de vitrificación.

chen et al.
Mecanismo de sustitución del agua, figura de Chen et al., J. Controlled Release

El primero se basa en que las interacciones entre el azúcar crioprotector y las cabezas de los fosfolípidos reducen la temperatura de transición de fase a líquido (o Tm) de los lípidos de membrana. Esto sucedería porque los azúcares mantienen el espaciado entre los grupos de cabeza de los lípido y reducen las interacciones de van der Waals entre las cadenas acilo de los fosfolípidos. Así, consiguen reducir la interacción fosfolípido-agua y logran sustituirla. Mediante simulaciones moleculares, se ha visto que los azúcares forman puentes de hidrógeno en la superficie de los lípidos, y que podrían interactuar simultáneamente con tres lípidos distintos.

El segundo modelo se refiere a que el azúcar (crioprotector) vitrifica al congelar la muestra en el proceso de liofilización y los liposomas quedan atrapados dentro de “este esqueleto”, dificultando que se fusionen o se rompan. Pero se ha comprobado que los dos no son mutuamente excluyentes e incluso que ambos son necesarios en la liofilización de liposomas.

liposoma nano
Según la naturaleza lipofílica o hidrofílica del fármaco se colocará en la bicapa lipídica o bien en el interior de la cavidad acuosa. La imagen la encontré en Caja de Ciencia

El crioprotector no basta para asegurar el éxito… Hay muchos más factores implicados. A priori, uno de ellos podría ser el tipo de fármaco, porque, en función de si es lipofílico (“prefiere” la compañía de los lípidos de membrana) o hidrofílico (“prefiere” encapsularse en la cavidad acuosa de la vesícula) podría desencapsularse con mayor facilidad si se daña la membrana, pero los estudios hechos encuentran retenciones de soluto/fármaco similares para los fármacos lipofílicos e hidrofílicos. La retención de soluto/fármaco encapsulado después de la liofilización está estrechamente correlacionado con la transición de fase lipídica (Tm) y la agregación/fusión de las vesículas. Se trata del parámetro más sensible que reflejará todo el daño causado durante la liofilización. Cuando se alcanza la Tm, es decir, cuando hay coexistencia de dos fases diferentes, la bicapa se agujerea permitiendo que el fármaco se escape. Hay que evitar, por tanto, la transición de fase, y la mejor manera es a adición del crioprotector.

Al ser un proceso tan extremadamente sensible, factores en apariencia irrelevantes como la forma de vial, la colocación de las bandejas y el tipo de liofilizador también tienen mucha importancia.

La conclusión vendría a ser que necesitamos controlar todas las variables que podamos, para tratar de entender mejor el proceso de liofilización y ser capaces de generar mejores resultados y más reproducibles. Puede que los liposomas sean la medicina del futuro, pero aún nos queda mucho por investigar.

Referencia

Chen, C., Han, D., Cai, C., & Tang, X. (2010). An overview of liposome lyophilization and its future potential Journal of Controlled Release, 142 (3), 299-311 DOI: 10.1016/j.jconrel.2009.10.024

Esta entrada participa en el XXXIX Carnaval de Química alojado en el blog gominolasdepetróleo

Escogí al elemento 114 para ser blogger, pero no me gusta Flerovium. Siempre voy leyendo. Student at ICMAB-CSIC. Extremely radioactive, and 100% chemist



Por Dolores Bueno López
Publicado el ⌚ 24 septiembre, 2014
Categoría(s): ✓ Medicina • Química