Reprogramación celular en vivo ¡Hasta la pluripotencia y más allá!

El proceso de reprogramación celular a célula madre de pluripotencia inducida (iPS) supuso un enorme salto en nuestra visión de la plasticidad celular y puso en nuestras manos una poderosísima herramienta con la que plantear una terapia celular cada vez más cercana, para devastadoras enfermedades que carecen en la actualidad de cura. Por ello, el japonés Shinya Yamanaka, autor de la investigación que llevó a este descubrimiento, recibió en 2012 el Premio Nobel en Medicina o Fisiología.

Desde la descripción en 2006 por el grupo de Yamanaka de la tecnología capaz de revertir el estado de diferenciación celular en una placa de cultivo de laboratorio, son miles los laboratorios de todo el mundo que se lanzaron a reproducir, ampliar y modificar esta tecnología. El objetivo es doble: entender mejor el proceso y hacerlo más eficiente y seguro; e intentar conseguir utilizar este sistema como base de la terapia celular.

En tan pocos años como han discurrido desde la descripción de la obtención de las primeras células iPS, los logros que se han producido son múltiples. Por supuesto en el camino han surgido problemas, algunos cuestionaron la potencialidad de estas células; pero tras estos primeros años el veredicto es claramente favorable.

María Abad, investigadora postdoctoral en el CNIO y primera autora del trabajo comentado
María Abad, CNIO

 Ahora nos llega un paso más adelante en este prometedor campo, y se trata de un paso muy interesante y espectacular. El grupo del CNIO dirigido por Manolo Serrano y con el trabajo experimental de María Abad, han conseguido demostrar que este proceso de reprogramación celular se puede realizar dentro de un organismo vivo, alejado de la placa de cultivo. Para ello, María generó un ratón modificado genéticamente (i4F) para que expresase los 4 factores necesarios para inducir este proceso de reprogramación (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc); pero de manera que la expresión de estos factores fuese inducible, es decir, pudiese ser encendida y apagada a voluntad.

Lo que los investigadores observaron es que, efectivamente, la inducción de los factores de reprogramación en vivo es capaz de producir la reversión del estado celular desde célula somática diferenciada hasta formar células iPS pluripotentes.

Cuando María extrajo estas células i4F a partir de la sangre de los animales y las puso en cultivo, comparó sus características y su comportamiento con las células iPS generadas de manera habitual, o con verdaderas células madre embrionarias, ES. Sorprendentemente, las células i4F reprogramadas en vivo mostraron unas características mucho cercanas a las verdaderas ES que las iPS generadas en placas de cultivo.

Pero es que además, estas i4F generadas en vivo mostraron unas características aún más primitivas que las propias ES. Es decir, en ellas la reversión de la diferenciación celular fue tan grande que llegaron a un estado incluso anterior al de célula pluripotente ES, llegaron a un estado totipotente. Esta conclusión se obtiene del hecho de que las células i4F generadas en vivo son capaces de dar lugar a todos los tipos celulares del embrión, los mismos que se derivan de las células ES, pero también al trofoblasto, que será en el embrión el que origine la placenta y al que las propias células ES no son capaces de contribuir.

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Una de las conclusiones esperanzadoras que se pueden obtener de este estudio es que el proceso de reprogramación es posible en vivo. Este descubrimiento abre por tanto la posibilidad de utilizar esta tecnología para manipular células que forman parte de un tejido dañado en el organismo, con el objetivo de crear células madre en el sitio del daño que pudieran contribuir a la reparación del defecto.

Sin duda, aún estamos muy lejos de esa posible aplicación, pero si un día es posible será gracias a este tipo de trabajos esenciales en el avance de este apasionante campo de investigación.

En este esquema se muestra la evolución durante el desarrollo embrionario, desde las fases iniciales una vez fecundado el “cigoto”; pasando por la fase de “mórula” compuesta por células totipotentes; y hasta la etapa en la que sucede la primera diferenciación celular, el “blastocisto”. En el blastocisto podemos ver células que forman la “masa celular interna” y que serán capaces de desarrollarse en todas las células del embrión; y una capa de células que lo rodea y que se denomina “trofoblasto”, encargado de contribuir a la formación de la placenta. Las células extraídas de la masa celular interna y puestas en cultivo son las conocidas células madre embrionarias, ES (1). Las células somáticas obtenidas de un organismo adulto pueden ser devueltas al estado pluripotente mediante la introducción de los factores de reprogramación (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) (2). En este nuevo trabajo, se muestra cómo se pueden obtener células totipotentes a partir de un ratón transgénico que expresa los factores de reprogramación en vivo (3).
En este esquema se muestra la evolución durante el desarrollo embrionario, desde las fases iniciales una vez fecundado el “cigoto”; pasando por la fase de “mórula” compuesta por células totipotentes; y hasta la etapa en la que sucede la primera diferenciación celular, el “blastocisto”. En el blastocisto podemos ver células que forman la “masa celular interna” y que serán capaces de desarrollarse en todas las células del embrión; y una capa de células que lo rodea y que se denomina “trofoblasto”, encargado de contribuir a la formación de la placenta. Las células extraídas de la masa celular interna y puestas en cultivo son las conocidas células madre embrionarias, ES (1). Las células somáticas obtenidas de un organismo adulto pueden ser devueltas al estado pluripotente mediante la introducción de los factores de reprogramación (Oct4, Sox2, Klf4 y c-Myc) (2). En este nuevo trabajo, se muestra cómo se pueden obtener células totipotentes a partir de un ratón transgénico que expresa los factores de reprogramación en vivo (3).

Referencia original:

María Abad, Lluc Mosteiro, Cristina Pantoja, Marta Cañamero, Teresa Rayón, Inmaculada Ors, Osvaldo Graña, Diego Megías, Orlando Domínguez, Dolores Martínez, Miguel Manzanares, Sagrario Ortega, Manuel Serrano. Reprogramming in vivo produces teratomas and iPSCs with totipotency features. Nature. 2013. Septiembre 11. DOI:10.1038/nature12586

17 Comentarios

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editoraeditora

El progreso biotecnológico generará una nueva naturaleza, hoy difícilmente imaginable o comprensible. Aun así, obviamente, ¿será la vida, en ella, siempre vida? ¿No es la vida que hay en una célula la misma vida que hay en un ser humano, fruto directo de la naturaleza o de la ingeniería más avanzada? ¿Es inevitable que la biotecnología de a luz a una nueva especie, se divergirá la humanidad de nuevo como la rama de un árbol? Así pues, ¿se dará lugar a una especie cultivada, artificial, hija de la tecnología? ¿Quién llenará los vacios que deja el quehacer del conocimiento limitado? ¿La vida misma latente en las células madre, la inteligencia mecánica acumulada pasada? ¿Cómo responde el pasado a los cambios del presente? ¿Puede dar una respuesta más allá de la muerte? En cualquier caso, ¿quién dejaría su destino completamente en manos de la madre naturaleza? ¿Quién dejaría morderse por el león hambriento? ¿Acaso el ser humano no es parte de la naturaleza? ¿No es su inteligencia técnica también parte de la misma? ¿O tal vez es la parte rebelde que pretende tomar el control absoluto? Sobre esto y más, sobre la vida y la muerte, recomendar un libro, un extracto en http://goo.gl/Q6L88d

Milú el BárbaroMilú el Bárbaro

La “artificialidad” es un “artificio”. Seguimos en manos de la selección natural, aunque no lo parezca, simplemente los caracteres seleccionados y la presión selectiva es diferente. No hay motivo de preocupación.

AbraxasAbraxas

Efectivamente, mientras haya diferencias en el volumen reproductivo, en las preferencias sexuales y en la presión ambiental, habrá selección y por tanto evolución. Otra cosa es qué rasgos se están seleccionando y cuales se están desvaneciendo. Pero mientras no tengamos todos el mismo número de hijos y sobrevivamos en igual proporción, la especie cambia.

CarmeloCarmelo

Sin duda la evolución va a dejar de ser natural para pasar a ser dirigida por nuestros conocimientos e intereses. Es innegable. Tenemos ya Salmones transgénicos que crecen en la mitad de tiempo, plantas a las que hemos variado su expresión génica y ahora empezamos a intentar modificar nuestro propio genoma mediante retrovirus que reescriban los tramos dañados del genoma. Pero solo es cuestión de tiempo saber que palabras borrar y cuales escribir en nuestro ADN para que una auténtica revolución más potente que la industrial y hasta que la informática cambie por completo nuestra sociedad. Puede que tarde 20, 40, 100 años, pero estamos empezando ya. Ahora somos nosotros quien escribirá el árbol evolutivo, la cuestión importante es… ¿Quien decide qué se cambia? .

Milú el BárbaroMilú el Bárbaro

Poco a poco vamos avanzando. Aún queda mucho, los riesgos de la terapia celular parecen aún grandes, hasta que no se consiga resolver cómo, cuándo y hacia qué activar qué células concretas. Pero sin duda es un avance enorme, y la ciencia en este campo cada día avanza más rápido.

andresrguez

La noticia que se ha conocido, es una auténtica pasada, que el Nobel de 2006-7 (no recuerdo exactamente) fue por algo similar pero esto es aún más revolucionario y que sin embargo pasará desapercibido entre toda la vorágine de noticias ocurridas hoy.

Y a la investigadora principal del estudio, es otra de estas múltiples postdoc a las que no se les renovará el contrato porque no hay dinero.

Josep Maria

Si para conseguir la células reprogramadas hace falta manipular genéticamente los embriones, veo una dificultad clara de cara a su uso en humanos, ¿o no?

MaldurMaldur

Es un primer paso, un enorme primer paso me atrevería a decir…
Ésto entreabre un poco más las puertas a poder conseguir revertir paraplejias por accidentes con afectación medular,por ejemplo….

Fuentedelaeternajuventud

Josep Maria, no, no es necesario manipular genéticamente los embriones. Esto se hizo manipulando los embriones de ratón para generar los animales transgénicos que tuviesen la capacidad de expresar los factores necesarios para la reprogramación de manera “inducible” solo como forma sencilla, eficaz y probada de testar que el proceso de reprogramación se puede dar en vivo, dentro del organismo, que no es un proceso que requiera ser llevado a cabo en cultivo celular de laboratorio como se hizo hasta ahora. Sabiendo ahora eso, se puede plantear la posibilidad de inducir la reprogramación, o en general cualquier cambio de identidad celular, en vivo dentro del organismo sin recurrir a extraer las células y manipularlas fuera, algo que hasta ahora parecía totalmente imposible. Eso es lo que abre muchas puertas porque derriba conceptos establecidos que ahora sabemos que se pueden superar.
Por supuesto, esto no es de aplicación inmediata, si no que supone un avance clave en nuestro entendimiento de la identidad celular y cómo de maleable puede ser, incluso dentro del organismo.

Josep Maria

Muchas gracias por la respuesta.
El propio Manuel Serrano creo que ha dicho que es una investigación que tiene más de fundamental que de aplicada. Pero ya sabemos lo importante que es la investigación fundamental para la aplicada.

PoldetePoldete

Mi más sinceras felicitaciones al equipo del CNIO por este logro. Espero que vuestro trabajo reciba el reconocimiento que se merece.
Saludos,

tonyontonyon

Un avance más de aplicación en el futuro 3D Bioprinting de órganos enteros transplantables. Si se consigue esto estaríamos muy cerca de la Eternidad para el ser humano…

Marisol

Todavía estoy pestañeando en plan posesa para digerir la noticia. Lo que me aterra es que ni en la TV ni en la Radio hablan de estas cosas, tan solo hablan de fútbol, la Esteban, y pare usted de contar. Lo dicho, ya soy una nueva fan de este maravilloso sitio web. (y)

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