De defensas y ritmo

Existen diferentes tipos de arritmias, que es como se conocen a los problemas de conducción eléctrica que aparecen en el corazón y que dan lugar a que el corazón no lata con un ritmo estable. Uno de estos tipos se produce debido a un problema de conducción en el nodo AV que se encarga de llevar la conducción de las aurículas a los ventrículos y además puede evitar que si hay un desajuste en el ritmo de las aurículas este pase a los ventrículos. Bloqueos o problemas en este nodo AV es la causa más común de implantación de un marcapasos, sin embargo hasta en un 60% de los casos se desconoce porque se ha producido este problema en la conducción.

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Como siempre, entender las causas es un gran comienzo para encontrar la solución. Así que aquí exploraremos una de las posibles causas que se ha encontrado para este tipo de fallo en la conducción o bloqueo.

Pero empecemos por lo primero. ¿Qué hay que saber del corazón para entender este artículo?

  • Los células del músculo cardíaco se llaman cardiomiocitos y son capaces de contraerse de manera espontánea y de pasar el impulso nervioso (en forma de corriente eléctrica) de unos a otros a través de unas conexiones físicas entre las células que se llaman uniones GAP.
  • Las células tienen carga eléctrica: A esto se le llama potencial de membrana, cuando el potencial de membrana cambia se produce un impulso eléctrico que pasará la siguiente célula cambiando su potencial de membrana y de esta manera se extenderá a través de las células que transmiten este impulso.
  • Que la biología mola mucho.

Y ahora hablemos de inmunología, pero… ¿qué tiene que ver aquí la inmunología?

Los macrófagos siempre se han descrito como células del sistema inmune que llevan a cabo funciones de “limpieza” o eliminación de bacterias. Básicamente son células que forman parte de la respuesta inmune innata y se encargan de “comerse” las bacterias que entran en el cuerpo así como restos celulares. Pero (y aquí es donde el concepto básico de “la biología mola” entra) los macrófagos también pueden tener funciones diferentes a las que generalmente realizan, esto es lo que se conoce como funciones no canónicas de los macrófagos. Y una de estas funciones está relacionada con el bloqueo del nodo AV en el corazón.

Los macrófagos residentes de tejido son aquellos que llegan a los tejidos durante la formación del embrión y que no provienen de la diferenciación de monocitos que circulan en la sangre . En la zona del nodo AV estos macrófagos, que presentan una forma alongada con un citoplasma muy expandido, los podemos encontrar entrelazados entre los cardiomiocitos (como se puede observar en la imagen). Siendo las células en rojo los cardiomiocitos y las células en verde los macrófagos residentes de tejido. La presencia de estos macrófagos es mucho mayor en la zona del nodo AV que en otras zonas del corazón, tanto en ratones como en humanos.

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Así que ya tenemos que los macrófagos están en el mismo lugar que los cardiomiocitos del nodo AV… ¿y ahora qué?

Necesitamos retomar el concepto de las uniones GAP que mencione al principio del artículo. Las uniones GAP están formadas por unas proteínas que se llaman conexinas que crean estos “túneles” entre células, una de estas proteínas es la conexina 43 (Cx43) que forma uniones GAP entre cardiomiocitos y también entre cardiomiocitos y otras células. Se ha visto que los macrófagos del nodo AV expresan esta proteína y que por tanto forman conexiones con los cardiomiocitos. En la siguiente imagen se pueden observar estas conexiones, siendo la célula en blanco un cardiomiocito, el verde el macrófago y en rojo se ve la proteína uniendo la dos células. Gracias a estas uniones GAP puede existir una comunicación a nivel eléctrico entre estos dos tipos celulares.

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Para estudiar si realmente estas células se pueden comunicar eléctricamente hay que retomar el concepto de potencial de membrana. Para esto es clave observar si al cambiar el potencial de membrana de un cardiomiocito este impulso puede pasar a un macrófago a través de estas uniones GAP, y como se ve en la siguiente gráfica esto es posible, donde solo el macrófago unido al cardiomiocito experimenta un cambio en el potencial de membrana.

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Por supuesto una conexión tiene dos elementos y no solo el cardiomiocto puede transmitir o cambiar el potencial de membrana del macrófago, si no que al contrario también ocurre. El hecho de que exista esa conexión provoca que el potencial de membrana del cardiomiocito sea más alto. Tener un potencial de membrana más alto implica que estas células pueden despolarizarse (transmitir el impulso eléctrico) con más facilidad. En conclusión, el número de macrógrafos unidos a cardiomiocitos y el hecho de que los macrófagos cambien el potencial de membrana a estas células, permite que el nodo AV pueda transmitir con más frecuencia y sea más difícil que se bloquee.

Para demostrar esto se usó una técnica tan interesante que merece la pena explicarla. La técnica consiste en nada más y nada menos, que cambiar el potencial de membrana de los macrófagos con luz y ver como afectaba esto a la conducción por parte de los cardiomiocitos.

Pero, ¿con luz? Sí, sí, con luz, con una linterna de LED para ser más exactos.

Se usaron ratones transgénicos que expresan una proteína (ChR2) en la membrana de los macrófagos cardíacos. Esta proteína es un canal iónico que se abre o se cierra según la luz, es decir, cuando recibe luz se abre y deja entrar iones, cambiando el potencial de membrana de la célula en la que se expresa. Lo que se vio es que al cambiar al potencial de membrana de los macrófagos la conductividad de los estímulos en los cardiomiocitos mejoraba.

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Cuando en biociencias se trata con ideas o hipótesis es importante comprobarlas eliminando el elemento de estudio para ver si ocurre el efecto contrario al esperado. En este caso sería responder a la pregunta: ¿Qué ocurre cuando quitamos los macrófagos o cuando carecen de uniones GAP con los cardiomiocitos?

Para que nuestra hipótesis en la que los macrófagos ayudan a la conducción del impulso eléctrico gane credibilidad, la conducción debería empeorar al quitarlos o al eliminar sus uniones GAP. Y eso fue precisamente lo que ocurrió…¡EUREKA!

La conducción de estas células empeora de diferentes formas según sobre lo que actuemos. Cuando se elimina la conexina 43 de las uniones GAP se genera un bloqueo del nodo AV de primer y segundo grado, mientras que si eliminamos los macrófagos totalmente de esa zona del corazón se producen bloqueos del nodo AV hasta de tercer grado.

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Con esto se demuestra que lo macrófagos no son solo las células que te defienden sino que además te ayudan a mantener el ritmo.

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Referencias:

Hulsmans et al., 2017, Cell 169, 510–522 April 20, 2017 a 2017 Elsevier Inc. http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.03.050


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