Un as en la manga: Los fagos de Tiflis

Bacteria rodeada de fagos

A Henri Lemaitre le encantaban, ya de pequeño, las alturas por eso decidió dedicarse a montar antenas en los tejados de las casas. Hasta que un día resbaló y se cayó desde una altura de cinco pisos. Aunque sobrevivió milagrosamente al accidente las consecuencias de este le iban a perseguir durante cinco años. En una de sus numerosas operaciones tras el accidente su herida en el pie se infectó con una cepa multiresistente de la bacteria Staphylococcus aureus. Tras numerosos intentos de atajar la infección con todos los antibióticos posibles Henri Lemaitre tuvo que oír de los médicos que la infección era imparable y que habría que amputar el pie. Hasta que el doctor Dublanchet le habló de Tiflis.

En Tiflis, Georgia, se encuentra el Instituto Eliava que bien podría llamarse el museo del bacteriófago. Un lugar que permite hacer un viaje en el tiempo. Un lugar que es un monumento a la microbiología clásica. Un lugar que supone una cura de humildad para nuestra prepotente cultura occidental. Porque los ojos de occidente se giran desde hace algunos años hacia este reducto del saber pidiendo ayuda.

Un poco de historia.

Los bacteriófagos (también llamados fagos) son unos virus especializados en infectar bacterias y que pueden ser virulentos o latentes. Los virulentos tienen un ciclo de vida llamado lítico mientras que los latentes tienen un ciclo de vida llamado lisogénico. Los fagos virulentos utilizan la maquinaria celular de la bacteria para reproducirse y finalmente, rompen la pared de la célula, “matándola”, con el fin de liberar sus propias réplicas y continuar infectando nuevas células bacterianas. Y en esta capacidad para destruir las células bacterianas reside su interés terapéutico.

Ciclo de vida de los bacteriófagos | Imagen Wikicommons

Los fagos virulentos se empezaron a utilizar a principios del siglo XX como tratamiento contra las infecciones bacterianas. Félix D´Herelle, del Instituto Pasteur en Paris, fue el primero que los aisló, acuñó el término bacteriófago y vislumbró su uso en el tratamiento de las infecciones bacterianas. En 1919, D´Herelle y sus colaboradores, elaboraron una preparación de fagos para un niño de 12 años con una disentería aguda. Tras consumir ellos mismos la preparación hasta 100 veces para asegurarse de su inocuidad, se la administraron al enfermo que se repuso poco después.

En los años 30 se produjeron preparaciones de fagos, entre otros, en el Instituto Pasteur e incluso empresas farmacéuticas como Eli Lilly llegaron a comercializarlas.

Preparación de bacteriófagos del laboratorio de D´Herelle en el Instituto Pasteur.

Giorgi Eliava, tras pasar cinco años al lado de D´Herelle en Paris, fundó en 1923 un centro de investigación bacteriológica en Tsibili, entonces perteneciente a la Unión Soviética, y hoy a la república independiente de Georgia.

En 1941 empezó a comercializarse la penicilina lo que relegó la terapia con fagos al olvido en el Oeste. Mientras tanto, en la Unión Soviética, aislada del resto del mundo, los fagos se siguieron utilizando de manera rutinaria. Los soldados soviéticos, por ejemplo, siempre llevaban consigo un preparado de fagos del Instituto Eliava para tratar posibles infecciones de cólera, disentería o fiebre tifoidea.

El Instituto Eliava llegó a dar entonces empleo a más de 1000 científicos que producían anualmente cientos de toneladas de fagos. Pero con la desintegración de la Unión Soviética y la independencia de Georgia en el año 1991 empezó el declive del Instituto por falta de medios económicos.

Una segunda juventud.

Ver imágenes de los laboratorios del edificio principal del Instituto Eliava es como retraerse a los primeros tiempos de la historia de la microbiología. Los fermentadores, las incubadoras, los tubos de ensayo, los matraces, todo recuerda al equipamiento de los laboratorios de hace varias décadas (Aquí un video por si quieres realizar un viaje virtual al Instituto Eliava, a partir del minuto 1´50). Sin embargo en estos últimos años el Instituto está viviendo una segunda juventud.

Ante la creciente amenaza de ataques con armas biológicas, el gobierno de EE.UU y la OTAN han dotado de fondos al Instituto para que este retome sus investigaciones sobre el ántrax que tuvieron que abandonar tras la caída de la Unión Soviética por razones de seguridad internacional tal y como explica Daria Vaisman en el artículo Studying anthrax in a Soviet-era lab- with Western financing publicado en el New York Times en 2007.

Pero otro problema mucho más acuciante ha motivado este renacimiento. La aparición de cepas bacterianas multiresistentes que no responden al tratamiento con ninguno de los antibióticos existentes ha hecho que renazca el interés por los enemigos naturales de las bacterias: los bacteriófagos. Y en eso el Instituto Eliava es, pese a su aspecto, el centro puntero a nivel mundial.

En el Instituto Eliava se encierra un tesoro de valor incalculable; una colección inmensa de fagos que se ha ido completando a lo largo de décadas y que sigue enriqueciéndose cada vez que sus científicos identifican una cepa nueva. Desgraciadamente los años de penuria económica que siguieron a la caída de la Unión Soviética y la inestabilidad política en Georgia causaron estragos en la colección. Esta sufrió las consecuencias de la congelación durante las olas de frío en las que el edificio carecía de calefacción, o de las olas de calor cuando el edificio carecía de electricidad y los frigoríficos donde se encontraba la colección no funcionaban.

Los empleados del instituto llegaron, en su desesperación, a intentar rescatar la colección llevándose los tubos a sus propias casas.

Preparaciones de bacteriófagos de 1930 de la colección del Instituto Eliava

Pero su única riqueza no es su inmensa colección sino su saber hacer. Hay que tener presente que ha sido en el Instituto Eliava donde se ha realizado la mayor aportación a nivel mundial en el desarrollo de técnicas para el aislamiento, purificación, identificación y selección de cepas de fagos. Además este lugar encierra ochenta años de experiencia, conocimiento y pericia en la preparación y aplicación de fagos para uso clínico. También han optimizado las preparaciones de fagos según las diferentes vías de administración (tópica, oral, rectal, inhalatoria o intravenosa). Estas preparaciones pueden consistir en una sola cepa de fagos o en una mezcla de varias según las necesidades. Una de sus preparaciones más importantes es la de un fago altamente virulento contra cepas multiresistentes de Staphylococcus aureus con una eficacia de entre el 80 y el 95%. Estas cepas multiresistentes de S. aureus son actualmente responsables de la muerte de miles de personas cada año debido a sepsis e infecciones crónicas, y también de numerosas amputaciones forzosas.

En 2003 los científicos del Instituto Eliava decidieron crear una compañía llamada Phage Therapy Center que fue adquirida posteriormente por una compañía americana llamada Phage International. Esta compañía abrió las puertas de una clínica en Tiflis en el año 2005. En la clínica, una vez que se ha identificado la bacteria causante de la infección en el paciente, se selecciona el fago apropiado en su colección. Si el fago adecuado no se encuentra en su colección, se intenta identificar un nuevo fago que pueda acabar con esa bacteria.

Y entonces surge la pregunta de, si esto puede hacerse en Georgia, ¿por qué no puede hacerse esto mismo en Europa, Estados Unidos o Australia donde las infecciones causadas por cepas bacterianas multiresistentes a antibióticos están acabando cada año con la vida de miles de personas?

Las dudas del resto del mundo.

Pese a los resultados obtenidos en el Instituto Eliava durante décadas todavía reina cierto escepticismo respecto a la utilización de los fagos como tratamiento bactericida. Existen múltiples razones para ello.

Por un lado reina todavía cierta desconfianza respecto a la validez de los resultados obtenidos en la terapia con fagos. Los trabajos realizados en la antigua Unión Soviética no están avalados por publicaciones en revistas internacionales sino que quedaron relegados a publicaciones en ruso sin ningún impacto en el resto del mundo tanto por razones de idioma como políticas. Además estos trabajos nunca han cumplido los estándares de un ensayo clínico tal y como se entiende en el mundo occidental.

Por otro lado existen consideraciones de tipo económico. Las preparaciones de fagos producidas a escala industrial no prometen grandes beneficios a las compañías farmacéuticas ya que no existen muchas perspectivas de patentar con éxito alguna de estas preparaciones.

Por último la aceptación de esta terapia en el mundo occidental necesitaría el visto bueno de las agencias del medicamento competentes, lo que supone una inversión considerable de tiempo y dinero en ensayos clínicos. Este procedimiento debería además repetirse con cada una de las nuevas cepas de fagos que se fueran identificando para cada una de las nuevas cepas de bacterias. Esto supone un sistema contínuo de control que se antoja caro , largo y complicado.

Sin embargo existen compañías que están convencidas de que la inversión a largo plazo será rentable porque se está llegando a un callejón sin salida en el que los fagos no van a ser una opción “exótica” sino una auténtica necesidad. Cada vez aparecen más cepas bacterianas multiresistentes y cada año aumenta el número de víctimas mortales por estas cepas. Mientras tanto no hay perspectivas de nuevos antibióticos en el mercado en los próximos años. En el artículo Trends in antimicrobial drug development: implications for the future publicado en el año 2004 en la revista Clinical Infection Diseases se analizaron los programas de Investigación y Desarrollo de las 15 compañías farmacéuticas que lideran el mercado y se comprobó que solo se estaban desarrollando cinco agentes antibacterianos de los cuales ninguno representaba una clase nueva de antibióticos. No parece que la situación haya mejorado desde entonces con lo cual no hay que contar con nuevos antibióticos en un plazo de tiempo razonable. Los fagos pueden ser por lo tanto la salvación.

El renacimiento de los fagos.

Una serie de empresas de biotecnología en todo el mundo apuesta por el renacimiento de los fagos. Los primeros pasos en el uso de los fagos como arma bactericida ya se han dado en el tratamiento de infecciones alimentarias.

En el año 2006 la Food and Drug Administration (FDA) anunció que había aprobado dos preparaciones de fagos (los productos LMP-102 y Listex P100) contra la bacteria Listeria monocytogenes para su uso en productos cárnicos y lácteos. En el año 2011 se aprobó EcoshieldTM, una preparación de fagos contra la bacteria Escherichia coli O157:H7, también responsable de peligrosas intoxicaciones alimentarias, para su uso en productos cárnicos. También en 2011 se aprobó el uso de Agriphage CMM, una preparación de fagos contra la bacteria Xanthomonas campestris responsable del chancro del tomate.

Además algunas compañías ya han identificado el potencial de mercado que supone la incidencia de cepas de S. aureus multiresistentes. Algunas empresas han desarrollado productos a base de fagos que ya se encuentran en la fase de ensayos clínicos. La estrategia de estas compañías es la de “prevenir mejor que curar” ya que se ha comprobado que la presencia de S. aureus en la cavidad nasal es un factor de riesgo de infecciones con esta bacteria tras una operación. Por ello se está convirtiendo en rutina desarrollar un test preliminar en aquellos pacientes que vayan a someterse a una operación con el fin de detectar la presencia de dicha bacteria en su cavidad nasal. Si este da positivo, entonces se utilizaría un spray nasal a base de fagos para eliminarla y reducir así el riesgo de infección postoperatoria. Este modo de administración (inhalación) requiere menos controles que una vía de administración intravenosa para su visto bueno con lo cual se espera acelerar el proceso de aprobación por las agencias médicas responsables.

Tampoco hay que olvidar que, en ciertos aspectos, los fagos son incluso más ventajosos que los propios antibióticos. Por un lado los fagos son bactericidas mucho más específicos ya que cada tipo de fago solo “mata” una cepa de bacteria. Así que, mientras que los antibióticos tienen un espectro mucho más amplio y destruyen el resto de la flora bacteriana, los fagos no son dañinos para ésta.

Además los fagos, a diferencia de los antibióticos, carecen de efectos secundarios y no desencadenan reacciones alérgicas. Por último los fagos se replican de manera exponencial si encuentran su bacteria diana con lo cual se reduce el número de aplicaciones necesarias. Existe incluso evidencia de que los fagos son capaces de penetrar tejidos poco vascularizados en incluso atravesar la barrera hematoencefálica en el cerebro, cosa que no ocurre con los antibióticos.

De hecho los fagos son especialmente interesantes en determinadas situaciones tal y explica Betty Kutter, catedrática de microbiología y especialista en bacteriófagos, en el artículo My enemy’s enemy is my friend en la revista The Lancet en 2004. La aplicación tópica de fagos en heridas ulceradas es especialmente eficaz porque los fagos infectan las bacterias en la superficie de la herida y van luego reproduciéndose desplazándose más profundamente mientras sigan habiendo bacterias en la herida. Sin embargo, cuando se aplican los antibióticos por vía tópica, la concentración de estos disminuye en profundidad y, si se aplican por vía oral, los antibióticos no tienen ningún efecto porque estas heridas se encuentran normalmente poco vascularizadas.

En el Instituto Eliava, conscientes de las ventajas que presentan los fagos, han diseñado un producto denominado PhagoBioDerm para curar las infecciones bacterianas que se producen en las quemaduras. Se trata de una matriz de polímero embebida en una mezcla de bacteriófagos con actividad lítica frente a Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Streptococcus y Proteus. Esta matriz se ha utilizado con éxito en el tratamiento de pacientes con quemaduras infectadas por cepas de S. aureus multiresistentes que no respondieron a ningún tratamiento con antibióticos.

El doctor Dublanchet se desplazó a Tiflis para intentar ayudar a Henri Lemaitre. Viajó hasta allí con una muestra de la cepa de S. aureus multiresistente que estaba literalmente devorando el pie de Henri. Durante su estancia de un par días en Tiflis los investigadores del Instituto identificaron un fago en su colección capaz de acabar con la cepa de S. aureus multiresistente responsable de la infección. El doctor Dublanchet introdujo a su vuelta las preparaciones de fagos de contrabando en Francia y se ofreció a aplicárselas a Henri. Tras un par de aplicaciones la herida se curó y se pudo evitar la amputación.

Así que, mientras que en el resto del mundo, los investigadores se pelean sobre la utilidad terapéutica de los fagos, y las compañías farmacéuticas no confían en su rentabilidad, a miles de pacientes desahuciados como Henri, sobre los que planea la amenaza de una amputación o incluso de la muerte, solo les queda Tiflis.

Esto no solo representa una última esperanza para estos pacientes sino también un reconocimiento internacional merecido para aquellos que han conseguido tanto con tan poco.

———————- Este artículo participa en los Premios Nikola Tesla de divulgación científica y nos lo envía Esther Medina, Doctora en Biología Molecular por la Universidad Autónoma de Madrid.

———————- Referencias:

Studying anthrax in a Soviet-era lab- with Western financing. Daria Vaisman. The New York Times. Sunday, May 27, 2007.

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Documental Lebensretter Ostblockviren – Ein Weg aus der Antibiotikakrise? Stefanie Schmidt. 2011.

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