La crónica de los escutoides contada por sus autores

Artículo escrito por Javier Buceta, Luisma Escudero, Clara I. Grima y Alberto Márquez.

Después de semanas sin poder decir nada por los compromisos con la editorial, el viernes 27 de julio a las 11:00 horas de Triana por fin vio la luz un artículo en el que teníamos depositada muchas esperanzas los cuatro autores de esta nota y nuestra docena de coautores. Pero ni en nuestras fantasías más húmedas podíamos soñar con lo que ocurrió en las horas siguientes: miles de tuits sobre los escutoides (más bien sobre su versión inglesa: scutoids), hasta llegar a ser tendencia en ciudades como Houston, aparecer en revistas tan importantes como New Scientist, Newsweek, Forbes, blogs como Gizmodo, News medical , Hipertextual,  y en periódicos o agencias de noticias como la agencia SINC, Daily Mirror y Daily Mail, por mencionar solo lo que apareció en las horas inmediatas a la publicación. Aún más, hubo gente que creó mascotas, ¡Scooty the Scutoid!, con el que diseña vestidos:

Imagen Betabrand (el diente de Scooty es un escutoide también).

Revuelo al margen, ¿qué es un escutoide? ¿por qué creemos que es importante?

Desde el punto de vista matemático siempre ha fascinado las distintas formas de “rellenar” el plano o el espacio, siendo esta una pasión compartida por los artistas islámicos como se puede comprobar sin más que visitar la Alhambra de Granada o, por ejemplos más recientes, como el artista flamenco Escher. Sin embargo, son infinitas las formas de rellenar algo con piezas más pequeñas y uno se ha de plantear cuáles tienen sentido bien por la matemática que lleven detrás o por las aplicaciones, como pueden ser los grupos cristalográficos por su relación con la cristalografía o  los mosaicos de Penrose con sus implicaciones en ciencias de la computación. En los escutoides nos planteamos otra cuestión: cómo son las células que componen, que rellenan los tejidos epiteliales que forman parte de todos los animales. Y por “cómo” queremos decir qué forma tienen y cómo se unen entre ellos.

Las células epiteliales son ‘los bloques de construcción’ con los que se forma un animal. Son como piezas de Tente (Lego para los jóvenes) que se ensamblan para dar las más diversas formas. Esto no pasa de sopetón, sino poco a poco. Las células epiteliales se van ‘moviendo y empaquetando de un determinado modo que está finamente controlado, durante nuestro desarrollo embrionario (el nuestro y el de todos los animales). Por tanto, los epitelios son fundamentales para llevar a cabo la transición desde un zigoto (una sola célula), a una estructura simple formada por unas cuantas células, a un embrión… hasta llegar a un individuo completo con órganos muy complejos como un hígado o un páncreas. Este proceso es esencial, ya que la función y la forma de un órgano están íntimamente relacionadas y para que funcionen bien, su forma debe haberse establecido correctamente.

En un epitelio, las células aparecen ordenadas, muy pegadas unas a otras, cubriendo la superficie sin dejar huecos entre ellas. Hasta ahora, el estudio de la organización epitelial se ha hecho utilizando tejidos simples que se pueden modelizar mediante una representación plana. Además, se sabía que la forma de la célula y su disposición en el tejido puede ser aproximada mediante un diagrama de Voronoi.

Sobre los diagramas de Voronoi ya ha publicado alguna entrada una de las personas que firman esto. Así Clara nos habló de Voronoi aquí y aquí. Tal y como ella decía: «[un diagrama de Voronoi] es una descomposición de un espacio métrico en regiones, asociada a la presencia de objetos, de tal forma, que en dicha descomposición, a cada objeto se le asigna una región del espacio métrico formada por los puntos que son más cercanos a él que a ninguno de los otros objetos.

Lo que se dice dividir el espacio en tantas regiones como puntos u objetos tengamos de tal forma que a cada punto le asignemos la región formada por todo lo que está más cerca de él que de nadie.»

Hay otra forma de obtener los diagramas de Voronoi que puede ser útil aquí:

Dado un conjunto de puntos en el plano, si hacemos crecer alrededor de ellos unos círculos al mismo ritmo, también se genera un diagrama de Voronoi. Esto se puede visualizar con las siguientes figuras en la que se representan los círculos creciendo como conos con la misma apertura (la apertura ha de ser la misma para representar que los círculos crecen a la misma velocidad) y vértices en los puntos a los que queremos calcular el diagrama de Voronoi.

Si miramos la figura desde arriba resulta que hemos construido el diagrama de Voronoi:

Volvemos a las células y cómo se empaquetan en 2D. Es lógico pensar que así se empaquetan o se agrupan las células en un epitelio simple, plano y en crecimiento. Porque todas crecen con ‘la misma fuerza’ desde el centro de masa de la misma. Y así es. De hecho, esta idea ya fue aprovechada por el propio Luisma Escudero y algunos colaboradores para desarrollar un modelo del empaquetamiento de las células en 2D que puede servir para entender cómo influye la organización de un tejido en la progresión de un tumor maligno.

Lo que hacen el Luisma y sus colegas, es crear un modelo de tejido epitelial plano (y muscular) ideal mediante el siguiente procedimiento computacional:

  1. se genera un conjunto de puntos al azar;
  2.  a dichos puntos se les calcula su diagrama de Voronoi;
  3. se calcula el centro de masas de cada una de las regiones resultantes(esto nos proporciona un nuevo conjunto de puntos);
  4. se calcula el diagrama de Voronoi del nuevo conjunto.

Repiten el  proceso hasta tres veces más. El aspecto que tiene este quinto diagrama de Voronoi calculado es el modelo de tejido ideal (puesto que todas las células son similares, al expandirse, sus fronteras tienden a formar un diagrama de Voronoi). A partir de aquí los investigadores miden cómo de parecido es el tejido de una muestra real. Si se parecen según ciertos parámetros (geométricos y topológicos), el tejido real está sano; en otro caso se concluye que algunas células no presentan las mismas características físicas que sus vecinas, lo que puede indicar el comienzo de un proceso tumoral.

Pero todo lo anterior es en dimensión 2, en el plano. El salto a la siguiente dimensión no es nada simple, pero es necesario. Y sobre ello va nuestro trabajo publicado en Nature Communications. Más concretamente, describimos un modelo para las células que constituyen los tejidos epiteliales y cómo se empaquetan en tres dimensiones para construirlo. Para dar ese salto ha sido necesaria la interacción entre biólogos (que sean capaces de describir con precisión cómo son los tejidos realmente aparecen en la naturaleza), matemáticos (que encuentren la formulación matemática adecuada ajustándose a las descripciones dadas por los primeros) y físicos que comprueben que es posible la estructura descrita en el sentido de equilibrio de fuerzas. Naturalmente, esa interacción es un bucle ya que los primero modelos llevaban a situaciones que veíamos que no se presentaban en la naturaleza y para llegar al modelo final hubo que comprobar que las predicciones que daba el modelo se ajustaban a la vida real.

Más de un lector se preguntará si nadie había representado con anterioridad esos tejidos epiteliales. La respuesto es que sí y en esos modelos la células eran siempre o prismas o pirámides truncadas (o frustum).

Pero a nuestros colegas biólogos, no les convencía esta hipótesis generalmente aceptada. Basándose en sus trabajos previos, los ingenieros Pedro Gómez y Pablo Vicente del grupo de Luisma, construyeron un modelo computacional de un tubo basándose de nuevo en los diagramas de Voronoi. En la figura siguiente, correspondiente a este modelo computacional cilíndrico, observamos que las células amarilla y azul son vecinas en la superficie interior del tubo (apical en este esquema) han dejado de serlo en la superficie exterior (basal en el esquema), ‘algo’ se interpuso entre ellas. Las células cambian de vecinos de una superficie a la otra.

Pero lo más importante, es que el modelo era capaz de predecir lo que ocurría en la naturaleza. Tras examinar las muestras de células epiteliales de la glándulas salivales de la mosca de la fruta, ¡las células reales tenían la misma forma que las del modelo!

Esta forma ya hemos dicho que no era ni un prisma ni una pirámide truncada, ya que hay un cambio de vecinos. Se hace necesaria, por lo tanto,  una forma geométrica que modele bien las células de los tejidos epiteliales, que se pueda plegar y adoptar distintas curvaturas, cuya forma corresponda a un modelo de equilibrio de fuerzas y que vaya desde la superficie basal hasta la apical, pero sin tener que tener los mismos contactos en ambas superficies.

La solución final que hemos propuesto es el escutoide. Que, de la mano de Luisma y su habilidad con la plastilina, tienen esta forma:

Por cierto, los llamamos escutoides porque fue él, Luisma Escudero, el primero en proclamar que aquello no podían ser prismas (ni prismatoides como se pensó en un principio) y en hacerlos con la plastilina de Margarita (su hija): Escu-dero-escu-toide. Cuando vimos que salía algo muy publicable buscamos una justificación más formal que esa, aunque igual de acertada, y es que los escutoides nos recordaba a la disposición de dos regiones del tórax de algunos insectos: el scutum y el scutellum. Este parecido es muy grande en el caso de algunos escarabajos como los de la especie Protaetia speciosa.

El escutoide, técnicamente, se obtiene a partir de segmentos perpendiculares a todas las superficies comprendidas entre la superficie a apical y la basal. Para ello, se eligen un conjunto de puntos (semillas) en la superficie apical, por ejemplo. Se trazan los segmentos perpendiculares a la superficie apical en cada uno de estas semillas. En cada capa comprendida entre la apical y la basal,  cada segmento producirá una intersección (una ,nueva semilla);  a estas semillas nuevas les calculamos el diagramas de Voronoi en dicha capa (de forma similar a como se hace en el plano, pero hay que adaptar algo las técnicas y para ello Clara y Alberto habían publicado un libro, basado en la tesis de la primera, en el que se describe cómo es esa adaptación). Ahora ‘pegando’ las regiones de Voronoi (que serán polígonos)  correspondientes a todos los puntos de un mismo segmento se obtiene un escutoide.

Si lo que buscamos es una descripción más simple podemos decir que un escutoide es un sólido geométrico entre dos superficies paralelas (la basal y la apical) de tal forma que la  intersección del escutoide en cada una de las dos superficies (y en el resto de las capas intermedias también) son polígonos (lo que serían las ‘tapas’ del escutoide). Los vértices de estos dos polígonos están unidos por una curva o por una conexión en forma de Y. Las caras de los escutoides no son necesariamente convexas, pueden tener huecos hacia dentro o hacia afuera, por lo que varios escutoides pueden empaquetarse para llenar todo el espacio entre las dos superficies paralelas.

¿Y todo esto para qué? ¿Por qué se complica tanto la Naturaleza? La respuesta a estas preguntas viene de la mano del físico del equipo, Javier Buceta, del Departamento de Bioingeniería de  la Universidad de Lehigh en Pensilvania (EEUU). Las células son algo físico, palpable, y cambiar su forma, deformarse, no les sale gratis: les cuesta energía. También les cuesta energía empaquetarse juntas ya que tienen, por ejemplo, que invertir en producir las moléculas que funcionan a modo de pegamento. Por todo esto, las células siempre buscan economizar su energía, minimizarla. Pues bien, si calculamos el coste energético de pegar juntas las células plano a plano hemos encontrado que el escutoide es la mejor opción de empaquetamiento para economizar cuando hay cierta curvatura en el tejido. Este concepto está íntimamente relacionado con buscar el equilibrio de las fuerzas a las cuales están sujetas las células desde el punto de vista de la tensión. De este modo tan elegante Matematicas, Biologia y Fisica se dan la mano en este descubrimiento.

Cabe destacar que nuestros resultados experimentales se confirmaron en otros tejidos epiteliales curvos como la superficie del embrión de la mosca y del pez cebra. Para ello contamos con la ayuda de expertos del Centro Andaluz de Biología del Desarrollo y la St. George’s University of London.

Esto último ha sido necesario para poder  generalizar nuestras conclusiones y potenciar lo mejor: las implicaciones del trabajo. Conocer con este nivel de detalle la estructura de las células epiteliales puede ser fundamental para los primeros pasos de la creación de órganos en el laboratorio. Esto es algo de lo que aún estamos lejos, pero en lo que se está avanzando mucho gracias a los cultivos de organoides, unas versiones simplificadas de los órganos  cada vez más relevantes en Biomedicina. Con los organoides se pueden estudiar enfermedades directamente en las placas de cultivo lo que supone una serie de ventajas que pueden acelerar los avances científicos. Con nuestro trabajo, hemos puesto los cimientos para estudiar si los organoides del laboratorio se empaquetan correctamente, y por tanto, reproducen fielmente las características del órgano del que sirven como modelo.

Ya sabes…, hemos descubierto una nueva forma geométrica y hasta  Frank Sinatra le dedicó una canción:

Notas:

La referencia completa del artículo es:

Scutoids are a geometrical solution to three-dimensional packing of epithelia Pedro Gómez-Gálvez, Pablo Vicente-Munuera, Antonio Tagua, Cristina Forja, Ana M. Castro, Marta Letrán, Andrea Valencia-Expósito, Clara Grima, Marina Bermúdez-Gallardo, Óscar Serrano-Pérez-Higueras, Florencia Cavodeassi, Sol Sotillos, María D. Martín-Bermudo, Alberto Márquez, Javier Buceta & Luis M. Escudero. Nature Communications. Volume 9, Article number: 2960 (2018)

Nuestras filiaciones y el trabajo completo se pueden consultar aquí pero, básicamente, el estudio ha sido liderado por Luisma Escudero, del Departamento de Biología Celular de la Universidad de Sevilla e Instituto de Biomedicina de Sevilla y su grupo de investigación; el análisis físico ha estado en las manos de Javier Buceta de la Universidad de Lehigh y Alberto Márquez y Clara Grima, también de la Universidad de Sevilla, hemos colaborado en la parte del modelo matemático.

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Por Colaborador Invitado
Publicado el ⌚ 31 julio, 2018
Categoría(s): ✓ Biología • Divulgación • Medicina