El objetivo principal del diseño de fármacos no es únicamente la búsqueda de moléculas de actividad biológica máxima. Para que una serie de compuestos, sean óptimos tiene que presentar un mayor índice terapéutico. Este parámetro es una medida cuantitativa de la relación actividad/toxicidad.

La toxicidad del compuesto está relacionada con la capacidad del fármaco para alcanzar selectivamente el lugar de acción. Guarda una estrecha relación con el metabolismo del medicamento, además de otros problemas como puede ser la administración del compuesto, problemas en la absorción y distribución etc.

Por ello, en el diseño de fármacos no se puede plantear como único objetivo el alcance de una buena actividad. Sino también la superación de una serie de problemas adicionales que podrían impedir el uso del medicamento. Para ello, al compuesto se le pueden aplicar una serie de transformaciones químicas, dando lugar al empleo de profármacos.

Profármacos.

Se define profármaco como un compuesto que requiere ser transformado dentro del organismo, por un proceso químico o enzimático, para que manifieste su efecto. También, pueden ser denominados fármacos latentes o derivados biorreversibles. Se clasifican en dos grandes categorías:

1. Profármacos como un grupo transportador la estructura del fármaco original se modifica por la incorporación de un grupo, sintetizando una nueva molécula, que carece de la actividad farmacológica y debe ser transformado dentro del organismo nuevamente en la estructura original (Figura 1, dipivefrina).
2. Bioprecursores compuestos que presentan una estructura diferente a la activa, transformándose en ésta a través de un proceso complejo (omeprazol).¹

 Manipulación estructural para resolver problemas.

Un profármaco se diseñó inicialmente para atravesar membranas que el fármaco no es capaz de atravesar por sí solo, con esta base muchos profármacos se diseñan de forma que el fármaco esté unido a un transportador, que haga de chófer por las membranas biológicas, para que después por vía metabólica, se produzca la separación de la molécula activa, el fármaco, pueda llegar a su origen mientras que la molécula transportadora ¨chófer¨ se elimine o metabolice.

En la actualidad se han diseñado numerosos profármacos para mejor distintos problemas a parte del transporte, se citarán algunos ejemplos relevantes, ya que, como se pueda imaginar existe una lista bastante larga de medicamentos que reúnan estas características.

Vamos agrupar los distintos problemas de comportamiento de fármaco en el organismo del paciente en tres fases principales e indicar un ejemplo de cada una. A) Estaría relacionada con el comportamiento en la fase farmacéutica donde se analizan propiedades como la solubilidad, estabilidad, etc. B) comportamiento en la fase farmacocinética que está relacionada con la absorción el metabolismo o semivida del producto. Y por último, se indicará un ejemplo del C) comportamiento en la fase farmacodinámica, donde se indica las interacciones fármaco-receptor.

Comportamiento en la fase farmacéutica.

Como ya se ha comentado anteriormente, el diseño y la síntesis de profármacos es de gran utilidad para mejorar problemas que presentan, a veces, sustancias activas. Uno de ellos es el incremento de la hidorsolubilidad, ya que, una molécula insoluble puede dificultar la liberación de la molécula en el medio intestinal, que es acuoso. Se emplean dos transformaciones: la introducción de grupos hidrófilos o la introducción de sustituyentes que disminuyan la estabilidad de la red cristalina.

Lo más usual es la introducción de sustituyentes ionizables, grupos ácidos o básicos. Los grupos ácidos más utilizados son los fosfatos y los hemisuccinatos. Un ejemplo de esto, muy conocido es el fosamprenavir (Figura 2), que presenta un grupo fosfato aumentado hasta 10 veces la solubilidad en agua, con respecto a la molécula activa; amprenavir (Figura 2), un inhibidor de la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).²

.

Comportamiento en la fase farmacocinética.

En este apartado se tratará de analizar el mecanismo de la prednisolona (Figura 3), un cortiscosteroide antiinflamatorio local de uso tópico que se usa en tratamientos de enfermedades autoinmunes (Púrpura de Scholein-Henon) o en algunos tipos de cáncer, normalmente como pomada.

La liberación de la prednisolona se logra a partir del prednicarbonato, un profármaco que se aplica sobre la piel, una zona muy rica en esterasas, debido a esta amplia distribución de estas enzimas que se encargan de romper enlaces éster dando lugar a los correspondientes alcoholes o ácidos. La estrategia sintética de la creación de ese éster carboxílico y del grupo carbonato es para aumentar el carácter lipófilo (afinidad por los lípidos) y así poder atravesar la piel. Ese aumento lipófilo se observa en el coeficiente de reparto C Log P, cuánto más elevado más lipófilo, menos hidrosoluble (de ahí la diferencia entre el prednicarbonato y la prednisolona). Ese carácter hidrosoluble se puede observar también en el intermediario de la conversión del fosamprenavir (Figura 2).²

Comportamiento en la fase farmacodinámica.

Un ejemplo interesante en estas características son el a sulfasalazina (Figura 4) donde se aprovecha ciertas diferencias para lograr la bioactivación selectiva del profármaco en su lugar de acción. La flora intestinal presenta azorreductasas (enzimas que rompen el enlace N=N), por lo que, dichos profármacos deben ser azocompuestos e hidrófilos para evitar su absorción en otras zonas del intestino. Al llegar al colón, la sulfasalazina, se separa en sulfapiridina y 5-aminosalicilicato, donde se absorbe el 90% de sulfapiridina.¹

Conclusiones

 

Se puede ver otro ejemplo de la importancia que tiene la química en nuestra vida cotidiana y en nosotros mismos. Más en este caso, una química sintética donde se modifican estructuras complejas para poder mejorar propiedades de los medicamentos y así obtener un mayor beneficio. El avance frenético de la sociedad, en cierta medida, existe también a causa de esto, un desarrollo de enfermedades donde el tratamiento y la cura son el trabajo de muchos grupos de investigación.

Poder desglosar las capas del conocimiento, nos ayuda a entender lo que somos, y lo que nos rodea. Entender lo compleja que es nuestra máquina y a la vez, lo imperfecta qué es.

 

******

Este artículo ha sido redactado por el equipo de Microbacterium.es  de forma exclusiva para (Medio de comunicación). Artículo redactado por Ángel Pedro Castejón Giménez y editado por el equipo de Microbacterium.es, que forma parte de Sharescience.es.

Referencias científicas y más información:

• Introducción a la Química Farmacéutica; Avendaño López C.; 2ª Edición 2001.
• Profármacos, ejemplos seleccionados del mercado español I. Porfármacos unidos a transportador. Burgos C.; Cuadro A. M.; Álvarez-Builla J. RSEQ 2019.