Manías danzantes (y IV): la enfermedad de Huntington

En 1872, George Huntington estaba listo para cumplir la tradición familiar: hijo y nieto de médicos, presentaba frente a los miembros de un tribunal de graduación su único trabajo científico, un artículo Sobre la corea. En este artículo, cuyo original conserva anotaciones del padre y el abuelo del doctorando, exploraba las causas, los síntomas y los tratamiento de la corea de Sydenham. No obstante, hacia el final del mismo, Huntington introduce lo que él presume una nueva enfermedad, a la que se había enfrentado por primera vez durante su infancia, mientras acompañaba a su padre en sus consultas, y que le dejó marcado, con un profundo interés por ella.

Y ahora desearía llamar su atención sobre una forma de esta enfermedad que existe, por lo que yo sé, únicamente en el este de Long Island. (…) La corea hereditaria, como la llamaré (…) es referida por aquellos que se saben poseedores de sus semillas con una especie de horror, y no se nombra excepto por grave necesidad, y entonces se la llama “esa enfermedad” (…)

Tres son sus peculiaridades: 1. Es hereditaria. 2. Provoca una tendencia a la locura y el suicidio. 3. Se manifiesta como una enfermedad grave durante la edad adulta (…) Parece que ésta sea una de las enfermedades incurables (…) No sé nada sobre su patología. He llamado su atención sobre ella, caballeros, no porque la considere de importancia práctica para ustedes, sino como una mera curiosidad médica.

Ignorante de haber bautizado una enfermedad que, desafortunadamente, no se restringía a unas pocas familias de Long Island, George Huntington pasó el resto de sus días apaciblemente, como médico de cabecera en un pueblo de Nueva York, dedicado a la caza, la pesca y el dibujo. Pero los epónimos de las enfermedades no siempre se destinan a los pioneros en describirlas.

La enfermedad que él creía identificar por primera vez ya había sido descrita dos décadas atrás en una publicación científica del médico noruego Johan Christian Lund. La mayor accesibilidad de los textos estadounidenses y la creciente popularidad del inglés fue determinante para que hoy conozcamos esta terrible enfermedad hereditaria como enfermedad de Huntington, y no como enfermedad de Lund.

Sterilization act
Extracto de la ley alemana de esterilización de 1933. Tomado de Penone, 1934

Al horror que, según escribe Huntington, debían soportar las familias en las que se sufría esta enfermedad incurable, se le añadió otra carga: el auge de la eugenesia a principios del siglo XX. Médicos eugenetistas como Charles Davenport y Percie Vessie intentaron trazar el origen de la corea de Huntington.

Se sugirió que la enfermedad llegó a EEUU con tres hermanos de “conducta desordenada” procedentes de Suffolk, en Reino Unido, cuyos descendientes se establecieron en Salem y Boston, originando la creencia de que alguna de las brujas ejecutadas en el proceso de Salem padeció la enfermedad de Huntington. La historiadora Alice Wexler, una de las mayores activistas por la investigación en Huntington (cuya madre falleció por esta enfermedad, y junto a su padre y su hermana fundaron la pionera Hereditary Disease foundation), duda de la veracidad histórica de estos hechos, y comenta cómo las acusaciones de brujería redundan en el estigma sufrido por los pacientes de enfermedades mentales y neurológicas1.

Como quiera que fuese, lo cierto es que los coreicos fueron perseguidos por los sectores más radicales del movimiento eugenésico. La ley de esterilización de 1933, en la Alemania nazi, incluía además de a personas con con la enfermedad de Huntington, a personas con esquizofrenia, epilepsia, ciegas, o sordas. La esterilización, en el caso nazi, no vino sola, sino que se complementó con el asesinato de muchos enfermos.

Aunque el origen hereditario de la enfermedad se conocía desde que se comenzó a hablar de ella, su causa no se estableció hasta 1993, en un esfuerzo coordinado de decenas de científicos. Si bien la enfermedad de Huntington es rara en casi todo el planeta (presenta una prevalencia de alrededor de 5 casos en 100.000 personas entre la población de origen caucásico), existen focos de población en los que la prevalencia es mucho mayor. Es el caso en algunas de las poblaciones que circundan el lago Maracaibo, en Venezuela, donde casi uno de cada 500 habitantes la sufren.

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Américo Negrette

Américo Negrette, médico venezolano, trabajó toda su vida con los pacientes, conocidos como sanviteros. En 1963, Negrette publicó un extenso trabajo fruto de sus investigaciones. De nuevo por culpa del idioma, los trabajos de Negrette pasaron desapercibidos hasta que, en 1972, Negrette, y sus colaboradores Jorge Ávila-Girón y Ernesto Bonilla los presentaron en una conferencia celebrando el centenario de la publicación del artículo original de Huntington.

Los trabajos llamaron la atención de los científicos que trabajaban con la Hereditary Disease Foundation, y esta fundación y otras instituciones estadounidenses enviaron a sus investigadores al lugar. Durante dos décadas, los cazadores de genes, como se autodenominaron, trabajaron sin descanso junto a la población local, y gracias el constante refinamiento de las técnicas de análisis genético, en marzo de 1993 se publicaba un artículo que desvelaba la causa de la enfermedad de Huntington: una mutación en un único gen situado en el cromosoma 4.

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El hallazgo de la mutación en el gen IT5.4 fue un todo un hito en la medicina genética. Este gen, bautizado, como no podía ser de otra manera, de la huntingtina, codifica una proteína que, por estar implicada en tantísimos procesos, todavía no está claro a que se dedica. El gen posee en su secuencia una serie de nucleótidos repetidos (los ladrillos que forman el ADN), en concreto la secuencia CAG, que en la población “normal” se repiten una decena de veces, mientras que en las personas que sufrirán Huntington, lo hacen varias decenas.

Las repeticiones CAG producen una proteína aberrante y tóxica, sobre todo para las neuronas del núcleo caudado y el putamen, que controlan el movimiento, como vimos en la entrada anterior. La neurodegeneración de estos núcleos provoca los síntomas coreicos, pero además los pacientes, como reconoció Huntington, pueden tener problemas psiquiátricos que aparecen mucho antes que la corea, y que se deben a fallos en la función neuronal en otras zonas del cerebro como la corteza prefrontal o los núcleos del sistema de recompensa.

Tras la aparición de la corea, los pacientes saben que sólo les quedan 15 o 20 años de vida. Desafortunadamente, como en los tiempos de Huntington, continúa siendo incurable, y los tratamientos que existen se limitan a aliviar los síntomas coreicos y psiquiátricos, pero no pueden detener su progresión. La enfermedad, como también reconoció Huntington, se manifiesta en la vida adulta, pero se da el caso de que la edad de inicio se adelanta en las personas que tienen un mayor número de repeticiones CAG. Como estas repeticiones se incrementan al transmitirse el gen mutado de padres a hijos, la enfermedad se manifiesta antes conforme avanzan las generaciones.

Pero esto también tiene otra consecuencia: dado que nuestra esperanza de vida está aumentando, hoy en día aparecen casos muy tardíos, en personas con pocas repeticiones pero que viven lo suficiente como para desarrollar la enfermedad.

Dicho de otro modo: todos podemos sufrir Huntington, pero no vivimos lo suficiente como para que se desarrolle.

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Una parte de la secuencia de un gen de la huntingtina “normal” y uno “mutante”, con las repeticiones CAG marcadas en color. El gen de la huntingtina participa en muchas funciones, de ahí que su mutación cause problemas en muchos procesos celulares.

La enfermedad de Huntington se clasifica dentro del grupo de las enfermedades raras. En España fallecieron por su causa cerca de 900 personas entre 1981 y 2004. Para encontrar una cura, es necesario continuar investigando. Es muy importante que entendamos que investigar en enfermedades raras no sólo ayudará a los pacientes de las mismas: los avances que se obtienen a partir de una podrían aplicarse a otras.

Veamos sólo unos pocos ejemplos.

Además de identificar el gen responsable del Huntington, el desarrollo de las técnicas de análisis genético que llevaron a cabo los cazadores de genes se han podido aplicar sin duda a la identificación de otros genes causantes de enfermedades. En el caso concreto de la enfermedad de Huntington, existen otras ocho enfermedades neurológicas (la enfermedad de Machado-Joseph, varias ataxias espinocerebelosas, etc) causadas por el mismo tipo de mutación, es decir, la expansión de trinucleótidos CAG, en genes no relacionados con el de la huntingtina. Todas ellas son raras, pero todas juntas afectan a una proporción significativa de la población. Cualquier avance en terapia génica que se consiga mediante la investigación en Huntington podría aplicarse a ellas, o a las más de 3500 enfermedades monogénicas descritas hasta la fecha.

Pero además, la enfermedad de Huntington se está erigiendo en una enfermedad modelo mediante la que obtener datos sobre los procesos de neurodegeneración, procesos que parece compartir con enfermedades tan comunes como el Parkinson o el Alzheimer. Pero todo esto da para un post larguísimo sobre mecanismos de neurodegeneración y estrategias para prevenirla, y de todo esto hablaremos otro día.

De momento, y siguiendo el eslógan del día de las enfermedades raras, que se celebra hoy 28 de febrero,  “Vivir con una enfermedad rara”, les dejo con esta fantástica charla de un neurocientífico que tuve la ocasión de conocer cuando mi director de tesis (que compartió laboratorio con él durante su estancia postdoctoral en el laboratorio de Joseph LeDoux) lo invitó a impartir un curso de doctorado en la Universitat de València.

Se llama Karim Nader, fue uno de los pioneros en demostrar la labilidad de nuestra memoria, y tiene Huntington.

Referencias

  • Davenport C.B. (1915) Huntington’s Chorea in Relation to Heredity and Eugenics. Proc Natl Acad Sci U S A. 1915 May; 1(5): 283–285.
  • Popenoe, P. (1934) The german sterilization law. J Hered  25 (7): 257-260
  • Wexler, A. (2010) Stigma, history, and Huntington’s disease. The Lancet , Volume 376 , Issue 9734 , 18 – 19
  • Zuccato C, Valenza M, Cattaneo E. (2010) Molecular mechanisms and potential therapeutical targets in Huntington’s disease. Physiol Rev. Jul;90(3):905-81.

Notas

1. Aunque parezca mentira, la asociación de Huntington con brujería puede continuar en el mundo actual. Véase: It wasn’t Witchcraft—It was Huntington Disease!

PUEDES ENCONTRAR LOS CUATRO ARTÍCULOS DE CARMEN AGUSTÍN PAVON SOBRE MANÍAS DANZANTES EN ESTE ENLACE

10 Comentarios

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jose perez casanovajose perez casanova

Enhorabuena y gracias por el articulo. Explicacion sencilla pero completa. Nuevamente gracias por dar mas visibilidad a
la Enfermedad de Huntington

ceciliacecilia

muy buen articulo la verdad es que se les agradece mucho ya que aqui es muy poco lo que se sabe de esta enfermedad estamos como que a la deriva luchando contra una enfermedad de lo que se sabe muy poco.

CarmenCarmen

¡Muchas gracias a los lectores por sus amables comentarios!

Trabajé durante tres años en un proyecto sobre terapia génica para la enfermedad de Huntington. Desafortunadamente, tres años son muy pocos para poder conseguir un avance que redunde en los pacientes, pero al menos conseguimos nuevas ideas en modelos preclínicos. Al finalizar mi contrato, cambié de proyecto, pero en mi antiguo grupo continúan desarrollándolo. Esperemos que sumando los esfuerzos de científicos básicos y clínicos puedan conseguirse avances significativos en un futuro no demasiado lejano.

Un saludo
Carmen

Génesis SabrilGénesis Sabril

Buenas tardes, somos estudiantes de la Universidad del Zulia en Venezuela, estamos realizando una tesis para optar por el título de periodistas y quisimos realizar un documental sobre esta enfermedad, específicamente de la comunidad del Barrio San Luis que se encuentra en nuestro Estado.
Nos topamos con su interesante artículo y quisiéramos que participara compartiendo su conocimiento en calidad de testimonio prominente vía Skype.

Saludos y esperamos su pronta respuesta.

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