Alimentos transgénicos frente a enfermedades: Las vacunas del futuro

El uso de la ingeniería genética para desarrollar plantas genéticamente modificadas sigue teniendo bastantes detractores. Algunos de ellos (los menos) son coherentes y, si dicen que NO a esta tecnología, es que NO a toda. Pero otros dicen que NO a los productos alimentarios obtenidos por ingeniería genética, y un SI rotundo a la insulina u otros fármacos (aunque se obtengan por la misma metodología). -No es igual, no se come-, alegan. Pero les parece bien que se inyecte. Quiero recordar que las aplicaciones de la ingeniería genética en plantas (comestibles) no se limita únicamente a la soja resistente a glifosato o el maíz Bt. Las aplicaciones son muy amplias: resistencia a sequía, salinidad y otros estreses que afectan a los cultivos, resistencia a enfermedades y herbicidas, mayor producción, mejor rendimiento, mejora de las propiedades organolépticas y nutricionales, etc. El Molecular Pharming, es una de las aplicaciones de esta tecnología. Normalmente implica el uso de plantas (aunque también de animales y otros sistemas) como medio para la producción de compuestos de interés terapéutico o farmacológico, tanto para humanos como animales de granja o domésticos. Estos compuestos pueden ser desde anticuerpos, vacunas, hormonas, proteínas humanas, etc. Aunque ninguna está comercialmente disponible aún, hay muchas en desarrollo y actualmente se encuentran en distintas fases de ensayo clínico. El uso de plantas para expresar proteínas suele ser más práctico, seguro y económico comparado con otros sistemas biológicos. Las plantas permiten la producción a un bajo coste ya que no se requiere el equipamiento tan caro usado para los sistemas microbiológicos.

Comparación entre los sistemas de expresión utilizados para la producción de biomoléculas. *RT: temperatura ambiente. ** atmósfera de nitrógeno. Fuente: Parlamento de Canadá
Comparación entre los sistemas de expresión utilizados para la producción de biomoléculas. *RT: temperatura ambiente. **N2 atmósfera de nitrógeno. Fuente: Parlamento de Canadá

De hecho, desde el año 1982 los sistemas más usados han sido los cultivos de células microbianas o animales, pero dado que los biorreactores eran extremadamente caros y que ha aumentado la demanda de productos terapéuticos, el molecular pharming actualmente se centra en la producción de medicamentos asequibles y seguros utilizando como medio principal las plantas. Ya se han obtenido muchos compuestos utilizando sistemas vegetales como patata, alfalfa, soja, tabaco, arroz, trigo, maíz, guisante, colza, fresa, lechuga, plátano, manzana, entre muchas otras. A grandes rasgos y basándonos en un esquema muy general y básico, la producción del biofármaco sería así:

Proceso general de obtención de fármacos mediante la utilización de plantas
Proceso general de obtención de fármacos mediante la utilización de plantas

Pero qué pasa si nos quitamos de un plumazo o facilitamos los dos últimos pasos del proceso? Con la producción de proteínas recombinantes en plantas comestibles y frutas, se abordó la idea de poder desarrollar vacunas comestibles, que, a través de la absorción en las mucosas de las proteínas recombinantes en la dosis adecuada, consiguieran activar la respuesta inmunológica. La administración oral de las vacunas es una atractiva alternativa a las inyecciones, dado su potencial para disminuir costes en la cadena de frío (conservación), facilidad de administración y de distribución, lo que permitiría el acceso masivo a la vacunación en lugares más desfavorecidos. Además, sería una forma viable de facilitar la prevención de las enfermedades incluidas en el Programa Ampliado de Inmunizaciones (PAI) de la OMS (ver el siguiente cuadro). Ya hay varias vacunas obtenidas de plantas transgénicas cuya vía de administración es por inyección, pero dando un paso más allá, se han desarrollado vacunas comestibles cuya administración es oral en patata (Enfermedad de Newcastle), patata y tomate (cólera), lechuga y patata (hepatitis B), etc.

Agentes o enfermedades infecciosas prevenibles mediante vacunación. Fuente: OMS
Agentes o enfermedades infecciosas prevenibles mediante vacunación. Fuente: OMS

Una vertiente de la inmunización sería la producción de un anticuerpo en un alimento.

Estructura de un anticuerpo. Fuente: Proyecto Biosfera
Estructura de un anticuerpo. Fuente: Proyecto Biosfera

Últimamente está ganando protagonismo la producción de fármacos para enfermedades crónicas o infecciosas. Hace un par de años, el grupo de investigación de Diego Orzáez y Antonio Granell, del IBMCP (Valencia), desarrolló un tomate transgénico que expresaba la inmunoglobulina A (IgA) humana frente al rotavirus, un patógeno de la mucosa que produce serios episodios de diarrea. Esta inmunoglobulina es predominante en las secreciones seromucosas del organismo como saliva, lágrimas, calostro, leche y secreciones respiratorias, gastrointestinales y genitourinarias. En sangre su estructura es monomérica, como el dibujo que tenéis encima, mientras que en mucosas aparece como dímero, o sea, dos monómeros unidos, llamándose Ig A secretora.

Tomate púrpura: más antocianinas. Sorpresa!...viene cargadito de IgA frente al rotavirus
Tomate púrpura: más antocianinas. Sorpresa!…viene cargadito de IgA frente al rotavirus

Con la idea de distinguir estos tomates productores de IgA de los silvestres, las líneas transgénicas obtenidas eran púrpuras, con lo cual, además de conseguir unos sabrosos tomates con unos niveles elevados de anticuerpo que neutraliza al rotavirus, tenían una mayor cantidad de antocianinas (mayor actividad antioxidante). Los tratamientos basados en anticuerpos para la inmunización pasiva de la mucosa (MPI, Mucosal Passive Immunisation), tienen un gran potencial en humanos y animales debido a la prevención de enfermedades infecciosas. Además, en el caso de las enfermedades entéricas, es particularmente ventajosa. Generalmente, los tratamientos basados en anticuerpos pasivos requieren grandes cantidades de estos para que puedan ser liberados a la mucosa diana con el fin de asegurar la protección. Los mejores candidatos serían los anticuerpos monoclonales recombinantes debido a la alta especificidad, pero tienen el inconveniente de ser muy costosos y por tanto, han dificultado su uso en este tipo de inmunización. Como alternativa, los anticuerpos recombinantes destinados a la MPI se pueden producir a bajo coste en partes comestibles de las plantas. Muchas semillas, frutos, hojas, tubérculos y raíces son consideradas seguras para el consumo humano con un mínimo de procesamiento, sin necesidad de ser cocinados. Por tanto, se ha propuesto que los anticuerpos producidos en órganos de la planta pueden tener el estatus denominado “considerados en general, seguros” (GRAS, Generally-Regarded-As-Safe) y podrían ser liberados como ingredientes de dosis controlada en formulaciones parcialmente procesadas sin la necesidad de purificaciones exhaustivas. Cuando tenemos un producto que ha sido obtenido por ingeniería genética, en este caso que produce un anticuerpo recombinante, se suele argumentar que la transgénesis, podría desencadenar efectos no deseados en el producto final: bien por el lugar donde se integre el transgén, por las interacciones biológicas causadas por las proteínas que codifica el transgén, o por las mutaciones que pudieran producirse. De hecho, los efectos derivados y no deseados de este procedimiento se ha convertido en una de las cuestiones más controvertidas en tema de seguridad biológica en estos alimentos. A pesar de la evidencia acumulada durante los últimos 20 años en la que se demuestra que la transgénesis podría alterar en menor medida la composición del alimento que la agricultura tradicional, nunca se ha evaluado la ausencia de efectos no deseados o deletéreos en la composición de las partes comestibles de la planta que expresan anticuerpos recombinantes. Cuando hablamos de las preocupaciones de seguridad que afectan a la composición del alimento transgénico y del tomate en particular, estas vienen fundamentalmente de dos fuentes: las proteínas (alérgenos) y los metabolitos secundarios (tóxicos). Aunque se han identificados varios alérgenos potenciales, la base de datos oficial de alérgenos (IUIS, International Union of Immunological Societies) informa de solo 3 en tomate: Lyc e 1 (profilina), Lyc e 2 (invertasa) and Lyc e 3 (proteína de transferencia de lípidos).

La anafilaxia es un tipo  de reacción alérgica generalizada que se puede presentar como resultado de reacciones inmunológicas a alimentos, fármacos, picaduras de insectos, etc. Fuente: MedLine
La anafilaxia es un tipo de reacción alérgica generalizada que se puede presentar como resultado de reacciones inmunológicas a alimentos, fármacos, picaduras de insectos, etc. Fuente: MedLine

La segunda fuente es la presencia de metabolitos tóxicos. Los tomates son ricos en compuestos químicamente muy diversos que están presentes en un amplio rango de concentraciones. Los más importantes son los glicoalcaloides α-tomatina y dehidrotomatina, que son sintetizados en el tomate durante las fases tempranas del desarrollo, y luego van siendo degradados a medida que va madurando. No hay un método analítico capaz de extraer y detectar todos los metabolitos, pero en las últimas dos décadas, se han desarrollado análisis a gran escala para detectar y comparar estas moléculas en extractos vegetales. Entre ellos, el UPLC-MS (Ultra 112 Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometry) permite específicamente la detección y cuantificación de metabolitos secundarios semipolares, que son la principal fuente de metabolitos potencialmente tóxicos. En un nuevo artículo que acaba de salir publicado en Journal of Agricultural and Food Chemistry, este grupo de investigación ha querido examinar el amplio set de compuestos del tomate con el fin de investigar los efectos no deseados que se pudieran producir por la expresión de una IgA humana. En primer lugar, utilizando una serie de líneas transgénicas, se hizo un análisis del perfil proteico para detectar posibles cambios asociados a la producción de IgA humana en el tomate. Después, se comparó el perfil metabolómico de los tomates con IgA con el de tomates no transgénicos, para detectar posibles anomalías en el pool de metabolitos secundarios. Los autores usaron 7 líneas transgénicas de tomate que expresan la IgA humana obtenidas mediante transformación con Agrobacterium, sus respectivos controles y 3 variedades de consumo común, entre ellas el tomate cherry. El análisis del perfil proteico mostró un solapamiento entre una parte estructural de la IgA (la cadena pesada) y la ACC oxidasa. Este enzima está implicado en la síntesis de etileno, hormona fundamental en la maduración de los frutos climatéricos. No hay evidencias de que la ACC oxidasa tenga propiedades alergénicas por lo que el ligero incremento observado en esta proteína, seguramente no represente una amenaza para el consumo humano. Del análisis del perfil proteico, los autores deducen que aparte de la IgA, no hay ninguna otra proteína que se vea alterada y cambie la composición del tomate transgénico. Bien, la cosa pinta bien.

Niveles de IgA por peso fresco y por proteína soluble total en todas las líneas estudiadas. A, B, D, F, G, H, I son transgénicas. C y E son controles no transgénicos, J y K son las líneas parentales silvestres y L, M y N son variedades comerciales de amplio consumo.
Niveles de IgA por peso fresco y por proteína soluble total en todas las líneas estudiadas. A, B, D, F, G, H, I son transgénicas. C y E son controles no transgénicos, J y K son las líneas parentales silvestres y L, M y N son variedades comerciales de amplio consumo.

En cuanto al perfil metabolómico, se hizo un análisis de los compuestos principales y mostró que no había diferencias entre líneas que expresaran IgA y líneas no-IgA. Ambos grupos tuvieron una distribución similar, lo que indica que seguramente sea más relevante el cambio en la composición de metabolitos por cualquier otro motivo que por la producción de IgA. Lo que sí es cierto, es que el pool de polipéptidos relacionados con la IgA presentes en el tomate, es diferente de los que hay en la inmunización oral pasiva (OPI, Oral Passive Immunisation) y por tanto, la seguridad de la IgA producida por una planta debería ser evaluada más en profundidad. A pesar de esto, los autores no han conseguido encontrar elementos de riesgo asociados a la expresión de IgA, por lo que en principio, sus datos indican que las formulaciones derivadas de tomates que expresan la IgA son tan seguras para el consumo como las derivadas de los tomates silvestres y es una primera confirmación de la seguridad de este método. Falta mucho por hacer, claro que sí. Falta por demostrar su eficacia en humanos y su seguridad. Hay muchas respuestas que dar, pero seguro que en un futuro, y probablemente no muy lejano, algunas vacunas inyectables sean reemplazadas por vacunas orales en forma de fruta o verdura, o bien que comiendo prácticamente lo que comemos hoy en día, alguno de esos alimentos nos proporcione un anticuerpo o un fármaco contra determinadas enfermedades.

¡Quién sabe si con este gesto, este niño se estará vacunando en un futuro!
¡Quién sabe si con este gesto, este niño se estará vacunando en un futuro!

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