De koalas, drogas y virus fósiles

koalas

Los koalas están incluidos en la lista de especies vulnerables a la extinción de la Unión Internacional para la Conservación de la Naturaleza. Estos animales, que viven en el este y sur de Australia, están desapareciendo debido a la destrucción de su hábitat causada por la agricultura y los desarrollos urbanísticos. Pero también por enfermedades.

A finales de los años 80, un veterinario que estudiaba una colonia de koalas en el estado de Queensland, al norte de Australia, observó que un gran número de ellos moría todos los años debido a leucemias y linfomas. Tantas muertes de cáncer en un grupo de individuos no suelen ser habituales, por lo que se planteó la hipótesis de que el origen fuera una infección vírica. Seguro que a muchos os suena que hay virus que son responsables de tumores (como el virus del papiloma humano, causante entre otros del cáncer de cérvix).

Jon Hanger
Jon Hanger

A este veterinario, Jon Hanger, la curiosidad le llevó a realizar un doctorado para investigar con más profundidad este problema. Al final pudo descubrir que los koalas sí que parecían enfermar debido a un retrovirus (un tipo de virus que almacena la información en forma de ARN) e incluso pudo obtener la secuencia completa de su genoma. Pero la sorpresa fue que no era un virus que se transmitiera exclusivamente de forma horizontal, de koala a koala, igual que nosotros nos pegamos la gripe de unos a otros, sino que se encontraba escondido, camuflado dentro del genoma de todas las células del propio koala. Es decir, las propias células del koala «fabricaban» los virus y estos se transmitían de los padres a sus crías a través del ADN, mediante herencia.

¿Cómo es esto posible? ¿Puede haber virus dentro de un genoma?

Retrovirus endógenos

Existe un tipo de virus, denominado retrovirus, que al infectar a su huésped introduce una copia de su información genética en el genoma de este (el prefijo «retro» se utiliza porque almacena la información en forma de ARN y utiliza la maquinaria celular de la célula infectada para convertirlo en ADN, un proceso en sentido contrario al habitual). Una vez escondido en el genoma de una célula, este ADN vírico puede expresarse creando nuevos virus que pueden infectar a su vez nuevas células o bien mantenerse en estado latente, oculto en el ADN de su huésped.

Los retrovirus introducen su material genético (en forma de ARN) en el genoma de las células que infectan.

Si la infección ataca a un individuo e infecta células somáticas (cualquiera del cuerpo que no den lugar a espermatozoides y óvulos), el «nuevo» genoma no se transmite a la siguiente generación. Pero si la célula atacada es una célula germinal, como un espermatozoide o un óvulo humanos, el virus se transmite de generación en generación, convirtiéndose en lo que denominamos retrovirus endógenos, unos virus que forman parte permanente del genoma de todas las células del individuo.

En condiciones normales, cuando un retrovirus infecta a un animal su descendencia no se ve afectada de forma directa (izquierda). Pero si el retrovirus se inserta en las células que crean los gametos, sus descendientes heredan el material genómico vírico (derecha).

Y esto es lo que parece haber ocurrido con los koalas: una infección «reciente» (reciente significa unos pocos miles de años) introdujo un virus en el genoma de estos animales. De hecho, entre sus genes almacenan varias copias de este retrovirus. Pero esto también depende de la zona en la que viven: se ha observado que los koalas con un mayor número de virus en sus genomas son los que viven al norte, mientras que los del sur apenas tienen copias de estos retrovirus. Esto nos indica que esta infección se está extendiendo hacia el sur de la isla.

El número de copias de retrovirus en el genoma de los koalas es mayor en el norte de Australia. La infección se extiende hacia el sur.

Esta infección, además de causar algunos tipos de tumores, también actúa como el VIH (de hecho, es muy similar a este) y ataca al sistema inmune de los koalas, lo cual les hace vulnerables a otras infecciones, en concreto a las de clamidias.

Puede que os estéis preguntando si nosotros tenemos este tipo de retrovirus infiltrados en nuestros genomas. La mala noticia es que sí, que los tenemos. Hasta un 8% de nuestro genoma son retrovirus endógenos. La buena noticia es que las infecciones de nuestros genomas ocurrieron hace millones de años y han sufrido tantas mutaciones, tantos cambios, que la mayoría de virus infiltrados serían incapaces de crear un partícula vírica completa, es decir, incapaces de volver a infectarnos: son virus fósiles (muertos, si es que alguna vez estuvieron vivos). Solo como curiosidad, los virus que invadieron nuestros genomas pertenecen a la misma familia que el virus que provoca el SIDA, el VIH.

Tras cientos de miles de años de evolución, nuestros retrovirus endógenos han sufrido una serie de mutaciones (marcas en rojos) y borrados de fragmentos (triángulo rojo) que les hacen no ser infecciosos.

Virus yonkis

Pero que tengamos virus desactivados, fósiles, en nuestro genoma no quiere decir que no tengan algún tipo de influencia. Veréis, todos nosotros tenemos retrovirus fósiles en nuestros genomas. Las infecciones más antiguas, ocurridas hace millones de años, las compartimos todos nosotros en las mismas posiciones de nuestro genoma. En esta figura se representaría la misma sección del genoma de distintas personas, con estas infecciones antiguas en rojo.

Sin embargo, en las que han tenido lugar más recientemente (menos de 250000 años) existen diferencias. Si buscáramos las posiciones que ocupan estos virus en el genoma de cualquiera de nosotros, observaríamos que compartimos algunas de estas secuencias, pero no otras. En la figura anterior os las muestro en verde y naranja. ¿Puede que estas diferencias nos afecten, nos diferencien entre nosotros? Este un tema en el que apenas hemos empezado a investigar, pero parece que sí.

En un artículo publicado en octubre de 2018 en PNAS se constata que aquellas personas que tienen uno de estos virus fósiles en una posición determinada, cerca de un gen denominado RASGRF2, asociado con el sistema de recompensa del cerebro (dopaminérgico), son más proclives a convertirse en adictos a drogas. Mientras que menos de 10% de la población tiene esta variante, en un grupo de drogadictos británicos esta proporción subía por encima del 30%.

Virus… ¿fósiles?

Como os he señalado al principio del artículo, la mayoría de virus camuflados en nuestro genoma han perdido la capacidad de infección mediante mutaciones, convirtiéndose en virus fósiles, muertos. Al menos, eso es lo que creíamos hasta hace poco.

Pero en un estudio publicado hace un par de años en el que se buscaban estos virus en una base de datos pública con genomas de unas 2500 personas, se detectó que algunas de ellas tenían una copia completa de un virus sin modificaciones que afectaran a su capacidad de infección. COMPLETO. Todos en la misma posición dentro del cromosoma X. Es decir, en teoría, si estos fragmentos de ADN se expresaran en las células de los portadores, podrían fabricarse partículas víricas e infectar a la persona que los incluye en su genoma. E incluso transmitirse a otros individuos. Lo que ocurre con los koalas.

De hecho, aún no sabemos si este virus endógeno que muchas personas llevan camuflado en su genoma es capaz de infectarlas y transmitirse a otras personas, aunque es poco probable porque la célula utiliza mecanismos epigenéticos para evitar expresiones indeseadas de genes. Ni sabemos si, como en el caso de los koalas, la presencia de este retrovirus en los genomas de algunas personas pudiera tener relación con algún tipo de tumor. Y no lo sabemos porque para investigarlo tendríamos que encontrar a muchas personas con estas características para así poder estudiarlas.

O también podríamos “resucitar” ese virus con ingeniería genética y ver cuál es su capacidad de infección en células humanas in vitro. Bueno, pues esto es algo que ya se ha hecho.

En 2006, un grupo de investigadores franceses, utilizando técnicas de ingeniería genética,  resucitó una versión de un virus que nos infectó hace unos cinco millones de años. Lo llamaron Phoenix, como la mítica ave que renació de sus cenizas. Es algo así como lo que hicieron en Parque Jurásico resucitando dinosaurios, sólo que en lugar de sangre de mosquito conservado en ámbar utilizaron un genoma humano.

Una vez diseñado el virus, lo introdujeron en células humanas en laboratorio y observaron qué ocurría. Y lo que vieron es que ese virus mantenía su capacidad de infectar nuevas células (aunque esta capacidad era baja) y crear nuevas copias de virus que, a su vez, eran capaces de camuflarse en el ADN de células humanas. Aquí tenéis una foto de estos virus Phoenix.

Imágenes del virus HERV-K resucitado Phoenix (fuente).

Los virus que se han encontrado en el genoma de algunas personas con copias completas son muy muy parecidos al virus Phoenix, con apenas unos cambios que se cree que no cambiarían su capacidad de infección.

¿Podrían estos virus afectarnos como a los koalas? Parece poco probable. Al parecer estas copias completas de virus son minoritarias y se cree que acabarán desapareciendo y convirtiéndose en virus fósiles. Además, nuestras células disponen de mecanismos de defensa para evitar que estos virus se fabriquen. Pero lo cierto es que aún no sabemos mucho. Necesitaríamos estudiar a un gran número de personas que tuvieran este virus completo en su genoma para ver su efecto en la salud. Y para ello requeriríamos realizar un gran número de secuenciaciones genómicas completas de muchos individuos. Ahora mismo están en marcha decenas de proyectos de secuenciación genómica y en breve podemos tener una extensa base de datos que nos permitiría, quizás, contestar a la pregunta de qué efecto tienen sobre nuestra salud los retrovirus endógenos.

¿Qué ocurriría en un mundo en el que se reactivara un retrovirus endógeno humano y causara una gran epidemia? Pues esa idea es más propia de la ciencia-ficción, y de hecho ya se ha tratado en el libro “La radio de Darwin” de Greg Bear.

Pero, a pesar de todo lo explicado hasta ahora sobre retrovirus endógenos, no todo lo que nos queda de ellos ha resultado ser malo.

Virus, sí, pero amigos

Durante el embarazo se forma una capa de células que crea una interfase entre la placenta y el útero, y que sabemos que secretan una proteína conocida como sincitina. Esta proteína desempeña un papel importante en ayudar a los embriones a adherirse al útero, así como en la formación de la placenta, y se ha observado que mutaciones en el gen asociado provocan abortos y enfermedades en el embarazo.

Feto humano

Lo curioso es que el gen que codifica esta proteína proviene de una infección vírica que tuvo lugar en los primates hace unos 40 millones de años y que se integró en el genoma. Lo más normal es que estos virus camuflados en el genoma sufran mutaciones y se conviertan en secuencias inútiles, en lo que podríamos llamar ADN basura. Pero en el caso de humanos, chimpancés, gorilas y otros primates, se mantuvo y no perdió su función, sino que se transformó en un gen útil.

Lo más interesante de esta molécula de sincitina aparece al estudiar otras especies: este proceso por el cual un virus que se insertó en una posición concreta del genoma de un antepasado nuestro y dio lugar a la proteína sincitina de los primates, ocurrió con otras especies y con virus insertados en posiciones distintas. Por ejemplo, una infección distinta en ratones dio lugar a otro tipo de molécula de sincitina. Otra infección completamente distinta, a una proteína equivalente en conejos. Otra completamente distinta dio lugar a la sincitina del grupo de carnívoros. Es decir, infecciones completamente distintas, en regiones cromosómicas diferentes, dieron lugar a genes que fabricaban proteínas con la misma función por caminos totalmente distintos. Esto es un ejemplo de lo que se conoce como evolución convergente: en ocasiones la naturaleza encuentra, por azar, la misma solución para el mismo problema en distintas especies.

Las especies señaladas con distintos colores tienen genes homólogos que fabrican moléculas de sincitina, pero que provienen de infecciones víricas distintas, en posiciones distintas de los genomas de cada especie..

Como véis, el mundo de los retrovirus endógenos —en particular de los humanos y la familia que nos infectó más recientemente, HERV-K— es fascinante. La relación de los retrovirus polimórficos (aquellos que algunas personas poseen y otras no) con algunas enfermedades o trastornos es hoy en día tema de estudio.

Parte de este artículo se utilizó en la charla homónima que tuvo lugar en el evento Desgranando Ciencia 5 el 15 de diciembre de 2018 en la facultad de ciencias de Granada. Podéis seguir los diez minutos de la charla a partir del tiempo 1:08:10 del siguiente vídeo.

Bibliografía

Actualización (5 enero 2018)

Es muy aconsejable la lectura del siguiente artículo de The Scientist, en el que se habla de la posible relación de retrovirus endógenos humanos con distintas enfermedades, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).

 

Aunque me licencié y doctoré en Química (Cuántica), los caminos de la vida me llevaron al departamento de Lenguajes y Sistemas Informáticos de la Universitat Jaume I de Castellón. Cuando puedo escribo en mi blog sobre ciencia y escepticismo. Además de la divulgación, me apasiona el baile deportivo.



Por Guillermo Peris Ripollés
Publicado el ⌚ 17 diciembre, 2018
Categoría(s): ✓ Biología • Genética
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