La batalla de Epípolas y el ataque de la doble hebra de ARN

Por Guillermo Peris Ripollés, el 7 noviembre, 2022. Categoría(s): Biología • Genética • Medicina

 

La guerra del Peloponeso enfrentó en el siglo V antes de Cristo a Atenas y sus aliados (en rojo en el siguiente mapa) contra Esparta y aliados (en azul), las ciudades más poderosas de Grecia. Este conflicto terminó con una pérdida de poder ateniense y convirtiendo a Esparta en la ciudad-estado más potente de la región. Una de las campañas que rompió el equilibrio de fuerzas a favor de los espartanos fue el sitio de Siracusa y la batalla de Epípolas.

Fuente

En el año 413 antes de Cristo, el general ateniense Demóstenes intentó acabar con el asedio que los atenienses estaban llevando a cabo sobre la ciudad de Siracusa, cuya defensa estaba apoyada por el general espartano Gilipo. El general ateniense Nicias ya llevaba dos años sitiando Siracusa sin éxito. Y es que el acceso marítimo a la isla no resultaba nada fácil.

Las defensas de la ciudad se habían hecho fuertes en la colina de Epípolas, construyendo contrafuertes que impedían la entrada a la ciudad por el mar. Los ataques atenienses eran repelidos gracias a la posición elevada de Epípolas, que permitía descubrir con tiempo los acercamientos del enemigo.

Por ello, el general de las fuerzas atenienses, Demóstenes, decidió llevar a cabo un ataque sorpresa durante la noche. Pero la sorpresa se la llevaron los propios atenienses porque, aunque había algo de luna, la oscuridad era prácticamente total y muchos se perdieron y despeñaron por los elevados riscos de la colina.

Copyright: Peter Dennis (Fuente)

Además se sumó un factor que aumentó el caos. Durante el día, los uniformes de los combatientes permitían distinguir amigos de enemigos, pero de noche esto resultaba imposible. Para evitar esta confusión disponían de una contraseña que preguntaban y contestaban de viva voz, pero se pidió con tanta frecuencia que los defensores de Siracusa, los espartanos, la aprendieron y empezaron a utilizarla contra los atacantes. Además, los espartanos no tenían ese problema de identificación; avanzaban en grupos unidos y conocían el terreno.

Para aumentar todavía más la confusión, las legiones solían gritar cantos de guerra cuando atacaban, cantos a Apolo que se conocen como peanes. Los atenienses entonaban estos cantos en el dialecto griego ático, mientras que los espartanos usaban el griego dórico. Así pues, podían diferenciar por el canto a amigos de enemigos.

El problema surgió porque con los atacantes, las legiones atenienses, combatían como aliados pueblos de Argos y Córcega, que también cantaban en el mismo dialecto griego dórico que los espartanos, así que los soldados atenienses entraban en pánico al oír cantar a sus propios aliados y acababan atacándose entre ellos.

Este caos lo describe muy bien el historiador romano Tucídides en su «Historia de la guerra del Peloponeso»:

Hay ocasiones en las que es difícil distinguir amigos de enemigos. En nuestras células también ocurre algo parecido al asedio de Siracusa. Tenemos un gran número de sistemas defensivos para repeler ataques externos, por ejemplo de virus y bacterias. Pero existen ocasiones en las que, como si las células sufrieran un ataque en una oscuridad metafórica, no resulta fácil saber si la defensa se dirige al verdadero invasor o a aliados celulares.

Los enemigos y los sistemas defensivos

Por ejemplo, para nuestras células hay unos enemigos claros: los virus. La pandemia que hemos vivido es una muestra de ello.

Seguro que todos habéis oído hablar de la doble hebra de ADN y su descubrimiento por Watson y Crick (entre otros) pero, aunque menos conocido, el ARN también es capaz de combinar dos secuencias complementarias formando una doble hebra (dsRNA, double stranded RNA). Pues bien, existen virus como los rotavirus o coronavirus que presentan esta molécula de dsRNA en sus núcleos o bien durante la infección. A este tipo de virus me voy a referir en este artículo.

Por suerte, nuestras células tienen a unos centinelas que vigilan si se produce algún ataque de este tipo. Un ejemplo serían las proteínas MDA5 y PKR. Son algo así como los sensores que instalan las empresas de alarmas; y, de hecho, están encargadas de dar la señal de alerta en caso de detectar la presencia de invasores. Estas proteínas, en cuanto aparece un ARN de doble hebra, allá que van, lo capturan y enseguida mandan una señal al núcleo para que desarrolle una respuesta para combatir el virus y genere una activación en las defensas antivirales en las células cercanas.

Este mecanismo funciona muy bien, pero, al igual que en la batalla de Epípolas, en la oscuridad celular se pueden confundir amigos con enemigos.

Los amigos

Y es que estos detectores de invasiones, como ya he comentado se activan con determinadas estructuras químicas, como las dobles hebras de ARN. El problema es que en el interior de nuestras células, en determinadas circunstancias, también se generan secuencias propias de dobles hebras de ARN. Y nuestros sensores las confunden con algo externo, con enemigos, ya que no distinguen secuencias concretas de ARN, sino simplemente estructuras de ARN de doble hélice.

¿Y de dónde surgen estos ARNs de doble hebra en nuestras células? Pues de varias fuentes. Una primera fuente estaría en el núcleo celular, en nuestro ADN, nuestro genoma. Como ya sabéis, en un primer paso para la fabricación de proteínas, el ADN se transcribe a ARN. Normalmente sólo se transcribe una de las dos hebras de la cadena de ADN que posteriormente se traduce a proteína…

pero en algunos casos se transcriben las dos y estas cadenas de ARNm, al ser complementarias, podrían unirse para formar ARN de doble hélice. A estas secuencias de ARN se las denomina NAT (del inglés, Natural Antisense Transcript) y se encuentran en un gran número en nuestro genoma.

Otra fuente en el núcleo serían secuencias repetitivas. Son distintos tipos de secuencias de ADN que aparecen en nuestro genoma por miles e incluso por cientos de miles; hasta el punto de que las secuencias repetitivas ocupan algo más de la mitad de nuestro genoma. Al aparecer ocurre con tanta frecuencia que puede ser que dos secuencias en distintas regiones del genoma sean complementarias y se apareen.

De hecho, en nuestro genoma tenemos una secuencia conocida como Alu que aparece muchas veces (del orden de un millón de copias, el 10 % de nuestro genoma) y en ocasiones aparece en la misma hebra de ADN en un sentido y a continuación en la secuencia complementaria en sentido contrario, por lo que tras la transcripción de esta hebra podría formarse una doble hélice con una especie de lazo (en inglés, hairpin).

Arriba: representación esquemática de dos secuencias Alu en sentidos contrarios (fijarse en el sentido de las flechas) que se aparean tras expresarse la hebra. Abajo: caso concreto de dos secuencias Alu invertidas en la parte final (3’ UTR) del gen ATAD3c.

Aunque no entren dentro de la categoría de secuencias repetidas, y por ser riguroso y no dejar de mencionar otra posible fuente de dsRNA, tendríamos los precursores de los microARNs. Este tipo de secuencias merecería por sí sólo un artículo, pero quiero mencionarlas aquí porque, al igual que los Alus invertidos, también pueden formar estructuras de dsRNA con lazos. Podéis leer más sobre los microARNs y sus precursores (pre-miRNA) en los artículos enlazados.

Ejemplo de estructura pre-miRNA (fuente).

Por último, otra fuente de ARN de doble hélice sería el ADN mitocondrial. Este ADN está constituido por una secuencia circular de ADN de doble hélice con una docena de genes. Suele transcribirse mucho más una hebra que otra, pero se ha demostrado que en ocasiones forma ARN de doble hélice.

Así pues, existen diversas fuentes de ARN de doble hebra en el interior de la célula. Si, por alguna razón, estas secuencias de ARN llegan al citoplasma y son detectadas por nuestros sensores de alarma, pueden iniciar una señal para que la célula se defienda de los supuestos invasores.

Enfermedades

¿Y qué consecuencias puede tener esta expresión de ARN de doble hebra y su llegada al citoplasma celular? Pues ya hay evidencias de numerosas enfermedades en las que se activan los sensores de ARN de doble hélice sin mediar una invasión vírica. Por ejemplo,

  • En estadios avanzados de la degeneración macular asociada a la edad, una enfermedad degenerativa de la retina que acaba produciendo ceguera, aparece una acumulación de ARN de doble hebra, probablemente asociado a repeticiones invertidas.
  • Uno de los desencadenantes del síndrome de Aicardi-Goutières, una enfermedad rara en la que se produce una encefalopatía congénita, sería la activación del sensor MDA5 por repeticiones invertidas.
  • También se ha encontrado esta sobreactivación de PKR y MDA5 en enfermedades autoinmunes como el lupus eritematoso sistémico, probablemente asociada a la expresión de elementos repetitivos.
  • En algunas enfermedades neurodegenerativas como Parkinson, Huntington y Alzheimer hay una sobreactivación del sensor PKR. No se conoce el origen de esta sobreactivación, pero un candidato podría ser el ARN de doble hélice.

Espero haberos transmitido la importancia de la investigación en el campo del dsRNA endógeno (el que generan nuestras células) por su capacidad de hacer saltar las alarmas celulares al confundirlo con una invasión vírica. Es muy decepcionante perder una batalla por dirigir los esfuerzos a luchar contra aliados en lugar de contra enemigos; por ello, debemos seguir investigando para evitar la confusión entre atacantes y amigos, evitar el fuego amigo y que nuestras células sufran derrotas como la ateniense. Esta es precisamente una de las investigaciones que llevamos a cabo en el grupo de investigación con el que trabajo en GENYO, grupo dirigido por la doctora Sara Rodríguez Heras: la influencia de la doble hebra de ARN en algunas enfermedades. Esperamos que algún día podamos tener la suficiente información para ayudar a que a nuestras células no les ocurra como a las tropas del general ateniense Demóstenes y puedan distinguir en la batalla amigos de enemigos.


Parte de este artículo se utilizó en la charla homónima que tuvo lugar en el evento Desgranando Ciencia 8 el 28 de mayo de 2022 en el Teatro Isabel la Católica de Granada. Podéis seguir los diez minutos de la charla a partir del tiempo 2:14:00 del siguiente vídeo.

Referencias

  • Gorbunova, Vera, Andrei Seluanov, Paolo Mita, Wilson McKerrow, David Fenyö, Jef D. Boeke, Sara B. Linker, et al. 2021. “The Role of Retrotransposable Elements in Ageing and Age-Associated Diseases.” Nature 596 (7870): 43–53. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03542-y
  • Gazquez-Gutierrez, Ana, Jeroen Witteveldt, Sara R Heras, and Sara Macias. 2021. “Sensing of Transposable Elements by the Antiviral Innate Immune System.” RNA , April. https://doi.org/10.1261/rna.078721.121.
  • Kim, Sujin, Yongsuk Ku, Jayoung Ku, and Yoosik Kim. 2019. “Evidence of Aberrant Immune Response by Endogenous Double-Stranded RNAs: Attack from within.” BioEssays: News and Reviews in Molecular, Cellular and Developmental Biology 41 (7): e1900023. https://doi.org/10.1002/bies.201900023

 



Por Guillermo Peris Ripollés, publicado el 7 noviembre, 2022
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