Cómo una revuelta de estudiantes, un camello y un jeque árabe cambiaron la historia de los anticuerpos. Y por qué te interesa

Los anticuerpos son proteínas que todos los vertebrados producimos. Su función primordial es la de neutralizar agentes patógenos. Cuando un virus o bacteria nos invade, nuestro organismo se defiende de varias formas, una de ellas consiste en sintetizar anticuerpos que se adherirán al microbio para acabar con él. El anticuerpo se une sólo a una parte muy concreta del germen (llamada antígeno). Si hay que atacar microorganismos distintos, se generarán anticuerpos distintos y específicos para cada uno de ellos. Si bien es una manera un poco simple de contar su función, nos basta como introducción.

La unión antígeno anticuerpo es específica. Si 1a y 1b fuesen dos virus distintos, obsérvese como la forma de los anticuerpos que se unen a ellos 3a y 3b es diferente. El anticuerpo 3a sólo actúa sobre el virus 1a y sólo se une a él por un lugar concreto 2a. Fuente: Wikicommons

Los anticuerpos son moléculas bastante grandes. Veamos la estructura de un anticuerpo (también llamados inmunoglobulinas o Ig). Como podemos observar en el dibujo adjunto, estas moléculas tienen forma de Y. Constan de dos cadenas una pesada y otra ligera (este punto es importante como veremos después).

Estructura de un anticuerpo. Obsérvense las distintas partes: 1. Región Fab2. Región Fc 3. Cadena pesada con un dominio variable (VH) seguido por un dominio constante (CH1), una región bisagra, y dos más constantes, los dominios (CH2 y CH3). 4. Cadena ligera con un dominio variable (VL) y uno constante (CL) 5. Lugar de unión al antígeno (paratopo) 6. Regiones bisagra. Fuente: Wikipedia.

Más allá de su función fisiológica, los anticuerpos tienen muchas utilidades en medicina. Por ejemplo, se pueden crear para que ataquen células cancerígenas. También se utilizan para combinar con muestras de suero y usarse como diagnóstico de enfermedades. E incluso para el diagnóstico de embarazo ya que en la orina hay unas hormonas sólo presentes durante la gestación, algunos test de embarazo contienen anticuerpos frente a esa hormona que dará positivo cuando se produzca la unión a la misma.

A los anticuerpos pueden añadirse colorantes. Si queremos saber si en una muestra hay una bacteria concreta, podemos unirla a anticuerpos frente a ella. Si está presente, las inmunoglobulinas se unirán al germen y el colorante nos mostrará su presencia. En la imagen Yersinia pestis, bacteria causante de la peste bubónica. Fuente: Wikicommons

Ahora bien, a pesar de todas sus utilidades, la propia complejidad estructural de las Ig hace que trabajar con estas moléculas no sea fácil. Su gran tamaño impide que puedan llegar a ciertos lugares del organismo pues no pueden atravesar ciertas membranas. Estos factores hacen que su réplica en laboratorio sea difícil.

Dejemos por un momento el repaso de inmunología y desplacémonos a la Universidad Libre de Bruselas a finales de la década de los 80. Allí, en una clase de biología el profesor tiene serios problemas con unos alumnos que se niegan a repetir un experimento. El docente pide a sus pupilos que separen de unas muestras de suero humano los distintos tipos de anticuerpos presentes. Pero los estudiantes alegan que las muestras no habían sido testadas frente al virus del SIDA. El profesor les ofreció sacrificar algunos ratones y usar sangre de los roedores para la prueba, pero la idea no resultó demasiado atractiva tampoco. Ante la revuelta estudiantil, recordó que tenía unas muestras viejas de dromedario que podían usarse para este fin. Probablemente el exotismo del animal donante calmó los ánimos y, por fin, los estudiantes se prestaron a llevar a cabo los análisis pertinentes.

Lo que encontraron supuso una revolución en la inmunología porque, además de las inmunoglobulinas esperadas, en las muestras hallaron un grupo de anticuerpos más pequeños, desconocidos para la ciencia hasta entonces. En un principio pensaron que se trataba de anticuerpos degradados debido a una mala conservación del suero, pero dos investigadores (Raymond Hamers y Cecile Casterman) profundizaron más y repitieron el ensayo con suero de camello y llamas y vieron que, efectivamente, la familia de los camélidos sintetiza un tipo de anticuerpo diferentes de aquellos que se conocían hasta entonces.

Pero para llegar a esta conclusión nuestros científicos tuvieron que enfrentarse a problemas inesperados:En ciencia, normalmente un hallazgo no supone más que la punta del iceberg. Así que nuestros investigadores tenían que probar cómo se sintetizaban estos anticuerpos y para ello necesitaban encontrar un camello, inyectarle un antígeno específico, esperar unos meses y demostrar que el animal sintetizaba los anticuerpos recientemente descubiertos. Con este fin se embarcaron en un viaje a Marruecos, allí encontraron al animal que iba a protagonizar el experimento pero tuvieron un importante contratiempo: poco antes de cumplirse el tiempo que nuestro sufrido camello necesitaba para sintetizar los anticuerpos unos cacos se encargaron de poner a nuestro protagonista a buen recaudo y nuestros científicos se quedaron sin camello, sin muestras y sin los ansiados nuevos anticuerpos.

La pérdida pudo subsanarse gracias a la intervención de un jeque de los Emiratos Árabes: Su Alteza, el General Sheikh Maktoum bin Rahid Al Maktoum, quien facilitó sueros de los animales de su centro de investigación veterinaria. Centro aún hoy activo como pueden ver en este link.

Emir Sheikh Maktoum bin Rahid Al Maktoum. Fuente: Wikipedia

A partir de ahí se pudo estudiar en profundidad la estructura de estas, hasta entonces desconocidas inmunoglobulinas. Lo interesante es que los camélidos (y más tarde se descubriría que también los tiburones) poseen un tipo de anticuerpo que carece de las cadenas ligeras; sin embargo, la ausencia de estas cadenas no resta un ápice la capacidad del anticuerpo para desarrollar su función. Ahora bien, esta particularidad le hace mucho menos pesado y esta ligereza le confiere propiedades bien distintas e interesantes para la ciencia médica.

a la derecha anticuerpo “normal” con cadena pesada y ligera. A la izquierda, anticuerpo de camélido con presencia sólo de cadena pesada. Fuente: Wikipedia

Dediquemos unas líneas a explicar qué ventajas presentan los anticuerpos de los camellos, dromedarios y llamas. Son fundamentalmente tres y son importantes en ciencia en general y medicina en particular. Resultan por tanto, de importancia para todos:

  1. Son de menor tamaño. Aunque parezca baladí, esta propiedad es muy importante. Su menor peso y volumen hacen que sean más solubles, se disuelvan y absorban más fácilmente en el intestino (lo que permite su uso por vía oral) y puedan atravesar membranas como la placenta o llegar a órganos como el cerebro vetados para los anticuerpos de doble cadena.

Un ejemplo práctico lo encontramos en los sueros frente a las picaduras de serpientes: los anticuerpos normales evitan las consecuencias sistémicas (como alteración del ritmo cardíaco) del veneno, pero no son eficaces frente al impacto en el tejido cercano al lugar de la inoculación. Sin embargo, el suero hecho a base de anticuerpos de camélido protege también el lugar del mordisco pues su pequeñez les permite acceder al área de la picadura.

Además, su tamaño les hace poco proclives a generar reacciones inmunitarias (los anticuerpos grandes pueden ser percibidos por el cuerpo como un ataque y desencadenar la síntesis de anticuerpos contra ellos. Sí, anticuerpos contra anticuerpos). También mantienen inalteradas sus características a altas temperaturas o a pH extremos, pues al ser menores son también más estables.

  1. Al no ser tan complejos, pueden sintetizarse más fácilmente en un laboratorio. Para ello se utilizan bacterias. Éstas pueden producir más y mejores anticuerpos cuanto menores sean éstos, por ello los anticuerpos de camélidos son fácilmente replicables. Ello permite que su uso no esté sólo limitado a costosas intervenciones médicas sino también puedan utilizarse en cosmética, como por ejemplo en champú anticaspa.
  2. Puede monitorizarse su actividad en tejidos vivos en tiempo real si se les añade un colorante.

Muchos descubrimientos tienen su origen en la serendipia: un hallazgo afortunado pero que se hubiese quedado en nada sin una mente despierta que haya sido capaz de discernir la importancia de lo que tenía ante sus ojos. El caso más paradigmático lo supuso el descubrimiento de los antibióticos, cuando el doctor Fleming halló sus muestras contaminadas por un hongo que mataba las bacterias que quería cultivar. Él supo ver las implicaciones de un hecho fortuito.

De modo semejante, en el caso de los anticuerpos de los camélidos, los científicos belgas supieron ver las implicaciones de un hallazgo casual por parte de unos estudiantes en prácticas.

Y una vez más, como tantas veces en el avance de las ciencias médicas, los animales domésticos, en este caso llamas, dromedarios y camellos, tuvieron un papel protagonista, a veces poco recordado. Sirvan estas líneas como justo homenaje a su contribución a nuestra salud.

Camélidos. De izquierda a derecha: dromedario, camello y llama. Fuente: Wikicommons

Este artículo nos lo envía Juan Pascual (podéis seguirlo en twitter @JuanPascual4 o linkedn). Me licencié en veterinaria hace unos cuantos años en Zaragoza y he desarrollado mi vida profesional en el mundo de la sanidad animal, de ahí mi interés en divulgar lo que los animales aportan a nuestro mundo actual. Soy un apasionado de la ciencia. Creo que es fundamental transmitir el conocimiento científico de una manera sencilla para que los jóvenes se enganchen pronto y para que la sociedad conozca más y mejor lo mucho que la ciencia aporta a nuestro bienestar. Viajar es otra de mis pasiones junto con la literatura, que no deja de ser otro modo de viajar.

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Bibliografía consultada:

  1. Doreen Konning et al. Camelid and shark single domain antibodies: structural features and therapeutic potential. Current Opinion in Structural Biology 2017, 45:10–16
  2. Muyldermans et al. Camelid immunoglobulins and nanobody technology. Veterinary Immunology and Immunopathology 128 (2009) 178–183
  3. Serge Muyldermans. Single domain camel antibodies: current status. Reviews in Molecular Biotechnology 74 (2001) 277_302
  4. M. Harmsen Properties, production, and applications of camelid single-domain antibody fragments. Appl Microbiol Biotechnol (2007) 77:13–22
  5. Michel Gross. The birds, the bees and the platypuses. 2008. Viley VCH
  6. Hamers-Casterman C, Atarhouch T, Muyldermans S, Robinson G, Hamers C, Songa EB, Bendahman N, Hamers R., Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 1993 June 3;363(6428):446-8.

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