Bucear por nuestro genoma es algo más que estimar las probabilidades de padecer una enfermedad, buscar parientes o saber si nuestra orina tendrá un olor especial tras comer espárragos, posibilidades que ya nos ofrecen los test genéticos directos al consumidor; también es una ventana a nuestro pasado, a nuestra historia evolutiva. Analizar la secuencia de nucleótidos de nuestro propio ADN (las ya conocidas letras A, T, C y G) supone un trabajo similar al del arqueólogo, desentrañando secretos sobre quiénes fueron nuestros antepasados, las circunstancias en que vivieron, así como infecciones que padecieron a lo largo de su vida; aunque para ello, en ocasiones, debamos remontarnos a millones de años atrás.

Y podemos encontrar recientes pruebas de ello. Por ejemplo, el premio Nobel de medicina 2022 se concedió a Svante Pääbo por su análisis del genoma de neandertales y denisovanos; y esos mismos test genéticos que antes citaba nos ofrecen precisamente la posibilidad de conocer, aunque sólo sea por curiosidad, qué cantidad de nuestro material genético proviene de neandertales. O, mirando a unas épocas relativamente más cercanas, saber si nuestros antepasados superaron la peste negra y por ello tenemos mayor predisposición a padecer enfermedades autoinmunes.

Un estudio reciente nos revela la posible importancia que tienen los virus que viven integrados en nuestro genoma en el funcionamiento normal de nuestras células. Puede que hayáis oído hablar de estos virus (de los que ya hablé en este artículo) o quizás os sorprenda saber que tenemos diseminadas secuencias de virus en los núcleos de nuestras células. Lo cierto es que cada vez hay más evidencias que apuntan a un papel de estos virus nuestros, estos virus que somos, tanto en nuestra buena salud como en algunas patologías. Así pues, vamos a adentrarnos en el mundo de los…

Retrovirus endógenos humanos

Pero antes, por si me estuviera leyendo alguien con pocos conocimientos de biología, vamos a hacer un pequeño repaso. Como muchos ya sabéis, parte de la información que nos define como seres humanos (como también ocurre en animales y plantas) se almacena en los núcleos de las células eucariotas en forma de ADN. Una parte de este ADN contiene los genes, que son como libros de instrucciones para fabricar proteínas. Pero para esa fabricación se necesita un paso previo, en el que la información del ADN se transcribe a otra molécula biológica importante, el ARN –o ARN mensajero (ARNm), nombre que seguro os sonará de la pandemia de COVID-19. Esta molécula es una plantilla, una copia de las instrucciones para poder construir una proteína, en un proceso posterior que se conoce como traducción.

Aunque inicialmente se pensó que este proceso era unidireccional, siempre de ADN hacia proteínas, pronto aparecieron ejemplos de caminos en dirección contraria. Por ejemplo, se encontró que algunos tipos de virus podían convertir ARN en ADN; como este es el proceso contrario a la transcripción, se le denominó retrotranscripción; y a este tipo de virus, retrovirus.

¿Y para qué necesitan estos retrovirus convertir ARNm en ADN? Pues porque así pueden introducir su propio material genético (que es ARN) en el ADN de las células que infectan; al hacerlo, evitan ser detectados por el sistema inmunitario o los medicamentos que pretenden acabar con ellos, manteniéndose en un estado latente denominado provirus. De esta forma, las células infectadas pasarían a tener en su interior el material genético del virus, por lo que estas células podrían fabricar nuevas copias del virus y así facilitar su difusión. Un ejemplo conocido de retrovirus sería el VIH, causante del SIDA.

Normalmente esta infección por retrovirus sólo tiene consecuencias (en ocasiones, terribles) para el enfermo, pero no afecta a la especie humana. No obstante podría ocurrir que, en lugar de infectar células de pulmón u otros órganos, de alguna forma el virus llegara a infectar las células germinales (las que fabrican óvulos y espermatozoides); en ese caso, al insertarse el virus en el genoma celular, este se transmitirá a los vástagos y descendientes posteriores, que también tendrán al retrovirus incrustado en sus genomas.

Pues bien, este proceso de infección de células germinales ha ocurrido en multitud de ocasiones a lo largo de la evolución de las especies durante millones de años, de manera que, actualmente, nuestros genomas han heredado todas las antiguas invasiones de retrovirus que consiguieron transmitirse de generación en generación, las cuales ya constituyen… ¡un 8 % de nuestro genoma! Por el contrario, nuestros genes sólo ocupan un 2 % así que tenemos más secuencias de retrovirus que de genes. A estas secuencias de retrovirus que pueblan nuestros genomas las conocemos por sus siglas en inglés como HERV (de Human Endogenous RetroVirus). Se les llama endógenos para resaltar que provienen del interior  de la célula, en contraposición con los virus externos que nos infectan (exógenos).

Pero a ver, ¿significa eso que los HERV pueden infectarnos y ponernos enfermos desde el interior de nuestras células? Pues parece que no, porque la inmensa mayoría de ellos son fragmentos incompletos o con mutaciones que no permiten que sean transmisibles. Aunque sí es cierto que algunos de ellos se pueden transcribir completos a ARNm, a día de hoy no se ha constatado ninguna transmisión de un virus endógeno completo en células humanas in vivo, aunque sí in vitro. En 2015 se consiguieron imágenes de microscopía electrónica de un HERV en células embrionarias humanas en laboratorio. También puede ocurrir que se fabriquen en la célula partículas víricas pero no existen evidencias (repito, a día de hoy) de que puedan infectar a otras células, en parte por estar inhabilitadas para ello por mutaciones concretas. Lo que sí sabemos y puede ser relevante, como veremos a continuación, es que se llegan a fabricar algunas proteínas concretas del virus.

Influencia de HERV en enfermedades

Hace más o menos una década se empezó a estudiar la relación entre el retrovirus endógeno más reciente en el genoma humano, denominado HERV-K, con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Se encontró que había fragmentos de este virus en muestras post-mortem de tejido cerebral de enfermos de ELA, pero no se encontraban en personas muertas por accidentes o pacientes con otras enfermedades neurodegenerativas como Parkinson. Para explicar esta influencia se han formulado diversas teorías.

Una primera hipótesis sería que las proteínas que se llegan a fabricar del virus puedan tener efectos neurotóxicos, en concreto la envoltura de virus. En 2015 se publicó un estudio en el que los investigadores crearon ratones transgénicos que fabricaban de forma natural y específica la proteína envoltura de HERV-K. Estos ratones desarrollaron algunos de los síntomas específicos del ELA.

Otra hipótesis apunta a que ni siquiera es necesario fabrique la proteína; el ARNm de los retrovirus endógenos podría hacer saltar las alarmas que detectan invasiones de virus en el citoplasma de nuestras células, pensando que están siendo atacadas por virus externos. Precisamente este es uno de mis campos de investigación, del cual hablé en esta charla de Desgranando Ciencia 8 (en tiempo 2h 14 minutos).

Cabe preguntarse por qué, si todos tenemos estos retrovirus endógenos, sólo algunas personas desarrollen una enfermedad; aquí cabe aclarar que, en los casos evolutivamente más recientes de infecciones víricas, hay retrovirus en posiciones concretas del genoma que sólo se encuentran en un grupo determinado de personas. Dicho de otra forma, personas distintas tenemos distintos HERV en nuestro genoma. Además, podrían aparecer mutaciones ulteriores en estos HERV que provocarían de alguna forma la patología; aunque esto es algo que todavía no sabemos si ocurre con certeza.

Una tercera hipótesis nada desdeñable es que los HERV no sean la causa que provoque la ELA, sino que sería una consecuencia de la propia enfermedad. Estas (y posiblemente otras) hipótesis se encuentran actualmente en estudio. De hecho, varios estudios han analizado el efecto de utilizar medicamentos antirretrovirales (como para el VIH), por ahora sin resultados significativos.

Por último, además de la ELA, los HERV también parecen tener alguna relación con esclerosis múltiple y casos de esquizofrenia. También se han encontrado algunas proteínas completas del virus en células cancerígenas, así como anticuerpos contra estas proteínas.

Influencia de HERV en tejido sano

Pero la influencia que parecen tener estos virus camuflados en nuestro genoma no es sólo negativa; de hecho, sin ellos probablemente no podríamos vivir. Por ejemplo, fragmentos de la familia HERV-H en nuestro genoma son esenciales para el desarrollo embrionario, ayudando a que se transcriban genes importantes para este proceso temprano desde la formación del zigoto (algo que expliqué con más detalle en este hilo de Twitter).

Además, durante la evolución algunos retrovirus endógenos fueron «manipulados» (de forma no intencionada, claro) con diversas mutaciones para así obtener proteínas beneficiosas para nuestro organismo. Es lo que ocurrió con la sincitina, una proteína esencial en la formación de la placenta y que ayuda a que el cuerpo de la madre no considere al feto como un cuerpo extraño al que atacar. La sincitina proviene de una antigua infección de nuestro genoma por parte de retrovirus y, curiosamente, varias especies han modificado estos ERV de forma paralela para obtener distintas sincitinas, en un ejemplo de evolución convergente.

Además, en un estudio publicado recientemente se analizó si también se podían encontrar fragmentos de HERV en células sanas; para ello se usaron datos del proyecto GTEx con el fin de investigar la presencia de retrovirus endógenos en tejidos sanos. En el portal GTEx se pueden encontrar datos genómicos en tejidos sanos de personas fallecidas. En concreto, para el artículo se usaron los datos de secuenciación de ARN (es decir, del ARN mensajero obtenido mediante la transcripción del correspondiente ADN) a partir 13851 muestras obtenidas de hasta 54 tipos distintos de tejidos en 948 donantes (obtenidos por autopsia). A partir de una secuenciación de ARN podemos saber qué secuencias del genoma se transcriben de ADN a ARNm y si se transcriben mucho o poco. De esta forma, y simplificando mucho, podemos obtener un «conteo» del número de copias de un gen (o, en este caso, secuencias de HERV) que se transcriben a ARNm (en este artículo ya conté de forma sencilla cómo se analiza una secuenciación de ARN).

Para el análisis, de las distintas familias de HERV que pueblan nuestro genoma, se fijaron en los retrovirus que nos invadieron más recientemente y que son exclusivamente humanos: de nuevo nuestros viejos conocidos HERV-K. Al contar en todas las muestras la cantidad de HERV-K que aparecía en cada tejido, se encontraron con que los tejidos del cerebelo, pituitaria, testículos y tiroides son los que más expresión presentan del retrovirus endógeno HERV-K. Y, a grandes rasgos, los tejidos relacionados con sistema circulatorio o digestivo mostraron una menor expresión. Es decir, en células de tejidos sanos podemos encontrar secuencias de retrovirus endógenos.

¿Por qué es importante conocer la actividad de estos retrovirus humanos en tejidos sanos? Porque, como ya he comentado anteriormente, se valora el uso de antirretrovirales para atacarlos en enfermedades como la ELA (con lo que habría que analizar cómo se afecta a los HERV de tejido sano y si ello es importante o no) y también se estudia utilizar algunos de estos HERV como biomarcadores de algunos tipos de cáncer (por lo que podrían dar falsos positivos de tumor).

Espero que os haya interesado el mundo de los retrovirus endógenos y su influencia en la salud y en algunas patologías. Al fin y al cabo, forman parte de nosotros y debemos conocer lo mejor posible los virus que somos.

Referencias

• Burn A, Roy F, Freeman M, Coffin JM (2022) Widespread expression of the ancient HERV-K (HML-2) provirus group in normal human tissues. PLoS Biol 20(10): e3001826. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3001826
• Burn A (2022) Humans are 8% virus – how the ancient viral DNA in your genome plays a role in human disease and development. The Conversation, 22-10-2022.
• Steiner, J.P., et al. (2022), Human Endogenous Retrovirus K Envelope in Spinal Fluid of Amyotrophic Lateral Sclerosis Is Toxic. Ann Neurol, 92: 545-561. https://doi.org/10.1002/ana.26452
• Can Viruses in the Genome Cause Disease? Katarina Zimmer, The Scientist (2019).